Discovery of mosquito molecular factors modulating arbovirus infection in Aedes aegypti

Découverte de facteurs moléculaires du moustique modulant l'infection par les arbovirus chez Aedes aegypti Les virus transmis par les arthropodes (arbovirus) impactent significativement la santé humaine à l'échelle mondiale, causant des maladies avec une morbidité et une mortalité élevées. Les flavivirus transmis par les moustiques, notamment les virus de la dengue (DENV) et Zika (ZIKV), sont particulièrement préoccupants. Ces virus sont principalement transmis par le moustique Aedes aegypti, dont la répartition géographique s'étend en raison des changements globaux. Actuellement, il n'existe pas de vaccins approuvés à grande échelle ni d'antiviraux spécifiques pour ces virus, et les méthodes traditionnelles de contrôle des vecteurs sont entravées par la résistance aux insecticides. Face à ces défis, des stratégies alternatives ont été développées pour manipuler la biologie des vecteurs afin de réduire leur compétence vectorielle, c'est-à-dire leur aptitude à être infectés et à transmettre des pathogènes. Une stratégie potentielle est de relâcher de moustiques modifiés incapables de transmettre des agents pathogènes. Il est donc crucial d'identifier des cibles optimales pour ces modifications, et les facteurs moléculaires des moustiques qui modulent la transmission des arbovirus sont des candidats prometteurs. Cependant, une grande partie des connaissances actuelles sur la compétence vectorielle des moustiques provient d'études sur l'insecte modèle Drosophila melanogaster, qui ne reproduit pas entièrement les réponses des moustiques. Des approches spécifiques aux moustiques sont donc essentielles pour étudier les facteurs intrinsèques de leur compétence vectorielle.Cette thèse de doctorat présente trois approches in vivo pour étudier les facteurs moléculaires influençant l'infection, la dissémination et la transmission des flavivirus chez Aedes aegypti. Le premier chapitre traite de la caractérisation fonctionnelle in vivo d'un gène Vago-like, VLG-1, chez Ae. aegypti dans le contexte de l'infection par les flavivirus. De façon surprenante, une lignée mutante de VLG-1 générée par CRISPR/Cas9 a montré que chez Ae. aegypti, VLG-1 favorise la dissémination de DENV et ZIKV dans le moustique, remettant en question le dogme affirmant que les gènes Vago-like sont des facteurs antiviraux conservés chez les arthropodes. Une analyse transcriptomique organe-spécifique a révélé que VLG-1 affecte des processus biologiques potentiellement liés à la réplication virale, tels que la réponse au stress oxydatif. Le deuxième chapitre rapporte la découverte d'un nouveau facteur antiviral non canonique, le cytochrome P450 4g15, associé à une résistance naturelle à DENV dans une population d'Ae. aegypti. L'induction de ce gène dans le tube digestif après un repas sanguin entrave l'infection par DENV. Des polymorphismes dans la séquence promotrice de ce gène contrôlent son expression et la probabilité d'infection par DENV. Cette étude est la première à démontrer l'impact de variants naturels d'un gène sur la résistance d'Ae. aegypti à DENV. Le troisième chapitre décrit la caractérisation in vivo de potentiels récepteurs de DENV chez Ae. aegypti, en particulier prohibitin-2. Malgré un effet proviral de prohibitin-2 sur la réplication de DENV dans le corps du moustique, ce gène n'a pas montré de rôle significatif dans l'entrée de DENV dans le tube digestif du moustique in vivo. Ces résultats indiquent que l'identification in vitro de récepteurs viraux ne garantit pas la confirmation in vivo de leur rôle dans l'entrée virale. En résumé, cette thèse de doctorat contribue à faire avancer notre compréhension des interactions moustiques-virus, à identifier de nouvelles cibles pour le contrôle des vecteurs et à mettre en lumière la complexité des mécanismes moléculaires de la compétence vectorielle. Elle met en avant la nécessité de la recherche in vivo et l'importance d'exploiter la diversité génétique naturelle des populations de moustiques pour développer des stratégies innovantes de contrôle des maladies transmises par les moustiques.