Integrating imaging biomarkers and genetic data to explore the pathophysiology of multiple sclerosis

Biomarqueurs intégratifs d'imagerie et de génomique pour l'exploration de la physiopathologie de la sclérose en plaques La sclérose en plaques (SEP) est une maladie chronique, inflammatoire et neurodégénérative du système nerveux central, caractérisée par une démyélinisation et des lésions des voies neuronales dans le cerveau et la moelle épinière. Bien que des avancées significatives aient été réalisées dans le traitement de la composante auto-immune de la SEP, l'approche de sa composante neurodégénérative reste un défi majeur. Cette thèse vise à développer de nouveaux biomarqueurs pour explorer la physiopathologie de la SEP, dans le but de mieux comprendre les mécanismes de la maladie et de soutenir le développement de stratégies thérapeutiques. Pour atteindre cet objectif, trois biomarqueurs clés sont étudiés : (1) le contenu en myéline et (2) le débit sanguin cérébral (DSC), tous deux mesurés par tomographie par émission de positons (TEP), et (3) le volume des plexus choroïdes (PC), un marqueur potentiel de neuroinflammation, quantifié par IRM. L'imagerie TEP permet une quantification précise de la myéline et du DSC dans la matière blanche, en surmontant les limites de l'IRM conventionnelle pour prédire la progression du handicap. Une étude de reproductibilité en test-retest a été réalisée avec un traceur dynamique [11C]PiB TEP pour évaluer la reproductibilité de ces mesures, dans le but d'identifier des biomarqueurs fiables pouvant être appliqués cliniquement. Le deuxième axe de cette thèse explore des techniques d'apprentissage profond pour segmenter automatiquement et contrôler la qualité des mesures de volume des PC en IRM pondérée en T1. Les PC, impliqués dans les processus neuroinflammatoires, constituent un biomarqueur prometteur pour la SEP à différents stades de la maladie. En créant un cadre de segmentation robuste et reproductible, ce travail améliore notre capacité à quantifier les changements de volume des PC avec précision, fournissant des indications sur l'inflammation associée à la progression de la SEP. Enfin, l'architecture génétique du volume des PC est étudiée, en se concentrant sur l'héritabilité de ce phénotype et l'identification des loci génomiques qui pourraient y être associés. À l'aide d'études d'association pangénomique (GWAS) sur des phénotypes dérivés de l'IRM provenant de la UK Biobank, cette recherche identifie plusieurs loci significatifs liés au volume des PC. Des techniques avancées de cartographie génétique, des scores de risque polygénique et la régression de score de liaison ont été employées pour évaluer la corrélation génétique entre le volume des PC et d'autres traits, offrant une vision complète des facteurs génétiques influençant la variabilité des PC. En conclusion, cette thèse représente une approche intégrative pour le développement de biomarqueurs d'imagerie et génomiques afin d'explorer la physiopathologie de la SEP. En combinant TEP et IRM avec des analyses génétiques avancées, elle fournit une perspective multidimensionnelle sur la SEP, identifiant les mécanismes potentiels sous-jacents à la neurodégénérescence et à la neuroinflammation. Ce cadre intégratif soutient le développement de biomarqueurs ciblés susceptibles d'améliorer le diagnostic, le suivi et les interventions thérapeutiques.