Therapeutic activity and mode of action of a novel virotherapy to restore sepsis-induced immunosuppression

Activité thérapeutique et mode d'action d'une nouvelle virothérapie pour restaurer l'immunosuppression induite par le sepsis Le sepsis est responsable chaque année de 11 millions de morts dans le monde. La majorité des patients avec un sepsis d’origine bactérienne ou virale (ex : COVID-19) et survivant à la phase inflammatoire, entrent dans une phase d’immunosuppression contribuant à leur aggravation clinique. Aussi bien l’immunité innée qu’adaptative sont altérées au cours de l’immunosuppression post sepsis, ainsi de nouvelles thérapies immunostimulantes ciblant ces deux voies sont nécessaires pour restaurer l’homéostasie immunitaire des patients sepsis. Transgene a développé une virothérapie basée sur le virus atténué de la vaccine, le Modified Vaccinia Virus Ankara (MVA) pour délivrer la cytokine IL-7 dans une majorité d’organes et diversifié le mécanisme d’action de la cytokine IL-7. En plus de son innocuité, le vecteur MVA a été choisi pour sa capacité à stimuler le système immunitaire inné. Ainsi, un vecteur MVA codant pour la cytokine IL-7 humaine fusionnée à un fragment d’immunoglobuline IgG2 Fc, le MVA-hIL-7-Fc, a été développé pour restaurer à la fois le système immunitaire inné et adaptatif des patients sepsis immunodéprimés. Le but de mon projet de thèse était de contribuer à la caractérisation du mécanisme d’action du MVA-hIL-7-Fc. Des études dans des modèles murins ont montré qu’une seule injection intraveineuse du MVA-hIL-7-Fc permettait d’augmenter la survie de deux modèles de souris septiques. De plus, la comparaison avec la protéine recombinante hIL-7-Fc montra une capacité supérieure de la forme vectorisée de l’IL-7 à augmenter le nombre de cellules immunitaires (lymphocytes T, B, cellules Natural Killer, monocytes) en plus de l’amélioration des fonctions des lymphocytes T (production de cytokines et prolifération). Ensuite, nous avons montré que l’hIL-7-Fc produite par le MVA in vitro était dimérique, glycosylée et fonctionnelle dans différents types cellulaires humains. Dans un modèle humain ex vivo, nous avons montré que l’hIL-7-Fc produite par le MVA était capable de restaurer à la fois la production de cytokines et la prolifération des lymphocytes CD4+ et CD8+ des patients en choc septique et COVID-19 en soins intensifs. Des études in vitro humaines ont montré une réponse immunitaire innée différente selon le type cellulaire correspondant à différent organes suite à l’infection avec le MVA-hIL-7-Fc. Les monocytes et les cellules pulmonaires primaires étaient capable de sécréter des cytokines/chimiokines après infection avec le MVA-hIL-7-Fc ou le MVA vide, alors que les hépatocytes ne répondaient pas ou peu. Ainsi ces études dans des modèles murins et humains soutiennent le développement clinique du MVA-hIL-7-Fc pour traiter l’immunosuppression post sepsis.