Traitement du Myélome Multiple par l’inhibition des facteurs Polycomb

Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne causée par la prolifération de plasmocytes (PCs) tumoraux dans la moelle osseuse, caractérisée par une importante hétérogénéité biologique et clinique, avec une moyenne de survie comprise entre 5 et 6 ans. Sur le plan moléculaire, cette hétérogénéité est générée des lésions génétiques primaires – hyperdiploïdie ou translocations chromosomiques récurrentes – qui confèrent au clone tumoral un avantage en terme de survie ou de prolifération ; subséquemment, des lésions génétiques secondaires et des dérégulations épigénétiques viennent moduler la clonogénicité et la chimiorésistance du clone originel pour induire l’émergence de populations sous-clonales responsables des inévitables rechutes successives du patients. Parmi les dérégulations épigénétiques, les protéines du groupe Polycomb (PcG) et notamment EZH2, la sous-unité catalytique du complexe PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) responsable du dépôt de H3K27me3 sur la chromatine, ainsi que MMSET, l’oncogène cible de la translocation récurrente t(4;14), ont été étroitement associés à la physiopathologie du MM et à une valeur pronostique péjorative pour les patients. Nous avons observé une signature H3K27me3 singulière chez les patients présentant la translocation t(4;14), et un lien fonctionnel spécifique mais encore mal compris a été décrit entre EZH2 et MMSET dans de nombreux cancers dont le MM. Par ailleurs, nous avons également observé qu’au cours de la différenciation plasmocytaire physiologique EZH2 régule l’expression du CD38, une glycoprotéine membranaire ciblée par le Daratumumab et l’Isatuximab, deux anticorps monoclonaux prescrits dans la prise en charge du MM. Cette régulation du CD38 par EZH2, si elle existe, n’a à ce jour jamais été décrite dans le MM. Dans ces travaux, nous avons tout d’abord montré qu’EZH2 et MMSET sont des partenaires physiques conservés dans le MM qui vectorisent ensemble un pronostic particulièrement péjoratif dans un sous- groupe de patients présentant la translocation t(4;14), chez qui ils corégulent une signature p53, mais qu’il est possible de cibler cette interaction par le MAK-683, un inhibiteur allostérique du PRC2 présentant une synergie avec plusieurs chimiothérapies conventionnelles du MM – Melphalan et Panobinostat – spécifiquement dans les PC t(4;14). Par ailleurs, nous démontrons qu’EZH2 régule le CD38 dans les PC tumoraux, que son inhibition catalytique permet de stimuler la transcription du CD38 et son expression membranaire, et que cette surexpression améliore la sensibilité aux anticorps anti-CD38. En résumé, l’inhibition d’EZH2 présente donc un intérêt non-seulement chez les patients de mauvais pronostic du sous-groupe t(4;14) mais également pour améliorer la sensibilité des cellules de MM aux immunothérapies anti-CD38, et pourrait donc constituer un traitement efficace à proposer pour contrer les effets néfastes de la surexpression de MMSET ou la survenue d’une résistance aux anticorps anti-CD38.