Wound chronicity and fibroblast senescence – implications for treatment

Chronicite de la plaie et senescence fibroblastique_implications therapeutiquesUne certaine proportion de plaies chroniques ne cicatrise pas après un traitement standard. Pour les ulcers veineux une corrélatione xiste entre un début de traitement tardif et une mauvaise réponse cicatritielle au traitement par compression. Des differences identifiées entre le microenvironnement normal et celui des plaies chroniques ne cicatrisant pas suggère l’existence de nombreux facteurs qui interfèrent négativement sur la cicatrisation. L’un des mécanismes contributifspeut être l’inhibition de la proliferation fibroblastiqueet l’induction d’un phenotype de senescence prematurée induit e par le stress dûà l’inflammation persistante constatée dans les plaies chroniques. Les fibroblastes senescents montrent un phenotype de degradation de la matrice extracellulairequi contribue à la chronicité de la plaie. L’accumulation de plus de 15% de fibroblasts sénéscents a été décrite comme une fontière au dessus de laquelle la plaie devient difficile à cicatriser.Chronizität von Wunden und Fibroblasten alterungsprozess‐ Auswirkungen auf die BehandlungBei einer Anzahl von chronischen Wunden versagen Standardtherapien. Bei venösen Ulzerationen existiert beispielsweise eine Korrelation zwischen dem verzögerten Beginn einer Kompressionstherapie und einer schlechteren Wundheilungsrate. Stellt man die Unterschiede zwischen heilenden und nicht‐heilenden Wunden auf mikrozellulärere Ebene heraus, so lässt sich eine Vielzahl potentialer Mechanismen suggerieren, die eine Wundheilung beeinträchtigen können. Die Hemmung der Proliferation von Fibroblasten scheint einer dieser beeinflussenden Faktoren zu sein. So konnten durch Einwirkung von Stress infolge einer anhaltenden Entzündungsreaktion vorzeitig überalterte Phänotypen von Fibroblasten in chronischen Wunden nachgewiesen werden. Überalterte Fibroblasten weisen dabei eine extrazelluläre Matrix degradierter Phänotypen auf, welche zur Chronizität von Wunden beitragen. Eine Ansammlung von mehr als 15% degradierter Fibroblasten wurde als Grenzwert für eine verzögerte Wundheilung definiert. Der Anteil degradierten zu nicht degradierten Fibroblasten stellt somit einen kritischen Faktor für das Ansprechen einer Behandlung dar. Gleichzeitig erhöhen jene Therapieformen die Heilungsraten, wenn diese zu einer Verschiebung des Verhältnisses zugunsten der nicht degradierten Fibroblasten führt. Eine Vielzahl von gezüchteten dermalen Geweben mittels tissue engineering enthalten nicht degradierte Fibroblasten. Diese Zellen können zusätzlich zu Wachstumsfaktoren an die Wundumgebung abgeben werden und die antiproliferative Aktivität des Exsudats chronischer Wunden günstig beeinflussen. Unter Berücksichtigung der Bedeutung degradierter Fibroblasten für die Chronizität von Wunden, erlaubt es die Wunden zu identifizieren, die positiv auf solche Produkte ansprechen.Cronicità e senescenza dei fibroblasti di ulcere‐ implicazioni per il trattamentoUna proporzione di ulcere croniche non arriva a guarigione nonostante la terapia standard. Per le ulcere venose esiste una correlazione tra la lunghezza di durata prima di iniziare il trattamento ed una scarsa risposta di riparazione dopo terapia compressiva. Le differenze identificate tra le ulcere con potenzialità di guarigione e quelle che non guariscono suggeriscono la presenza di differenti meccanismi alla base di questi aspetti. Un meccanismo potenziale può essere dato dalla inibizione della proliferazione dei fibroblasti e dalla induzione di uno stress che produce un fenotipo di senescenza prematura attraverso la continua infiammazione riscontrata nelle ulcere croniche. L’accumulo di fibroblasti senescenti con una tasso superiore del 15%è stato descritto come un valore soglia dopo il quale le ulcere diventano di difficile guarigione. Il rapporto tra cellule senescenti e non senescenti risulta quindi critico per determinare la risposta al trattamento ed alle terapie aggiuntive che possono modulare questo rapporto in favore delle cellule non senescenti che hanno più possibilità di migliorare il tasso di riparazione tessutale. Una varietà di prodotti di ingegneria tessutale del derma contengono fibroblasti non senescenti e possono donare queste cellule al microambiente di lesione per il rilascio di fattori di crescita e per la conversione dell’effetto antiproliferativo dell’attività dell’essudato cronico. Il riconoscimento del ruolo dei fibroblasti senescenti nella cronicità delle lesioni può consentire l’identificazione di quelle lesioni che risponderanno positivamente a questi prodotti.Cronicidad de heridas y senescencia de fibroblastos: implicacioes terapéuticasUna proporción de heridas crónicas no es capaz de cicatrizar en respuesta al tratamiento estándar. En úlceras vasculares venosas existe una correlación entre la mayor duración antes del inicio del tratamiento y la deficiente respuesta cicatrizante al tratamiento compresivo. Las diferencias identificadas entre el microentorno de las heridas en fase de cicatrización y el de las heridas crónicas que no curan dan a entender la existencia de numerosos mecanismos potenciales capaces de deteriorar la cicatrización. Uno de los mecanismos contributivos puede ser la inhibición de la proliferación de fibroblastos y la inducción de un fenotipo de senescencia prematura ocasionada por estrés, debido a la constante inflamación hallada en las heridas crónicas. Los fibroblastos senescentes presentan un fenotipo degradativo de la matriz extracelular, que contribuye a la cronicidad de la herida. Se ha descrito que la acumulación de más de un 15% de fibroblastos senescentes representa un umbral más allá del cual las heridas llegan a ser difíciles de cicatrizar. En consecuencia, el cociente entre células senescentes y células no senescentes es crítico para determinar la respuesta al tratamiento, y los tratamientos coadyuvantes que modulan este cociente a favor de las células no senescentes intensifican probablemente las tasas de cicatrización terapéutica. Un cierto número de sustituciones dérmicas diseñadas en tejido contienen fibroblastos no senescentes y pueden donar células al medio de la herida, además de liberar factores de crecimiento e invertir la actividad antiproliferativa del exudado de heridas crónicas. La identificación del papel que desempeña la senescencia de los fibroblastos en la cronicidad de las heridas puede permitir la identificación de aquellas heridas que responderán positivamente a estos productos.Sår kronisitet och fibroblast senescens – följder för behandlingEn del kroniska sår läks inte som respons på standard behandling. I fall av venösa bensår föreligger ett samband mellan längre sårperiod före behandling och dålig läkningsrespons på kompressionsterapi. De skillnader som identifierats mellan mikromiljön i läkande sår och i icke‐läkande sår antyder att ett flertal potentiella mekanismer för försämrad läkning föreligger. En bidragande orsak kunde vara inhibibering av fibroblast proliferation och induktion av en stressinduserad prematur senescent fenotyp på grund av kontinuerlig inflammation i kroniska sår. Senescenta fibroblaster uppvisar en extracellulär matrix nedbrytande fenotyp som bidrar till sår kronisitet. Ackumulering av mer än 15% senescenta fibroblaster har beskrivits som ett tröskelvärde efter vilket sår blir svårläkta. Förhållandet senescenta till icke‐senescenta celler är därför kritiskt då man vill bestämma svar på behandling och kompletterande terapier som modulerar detta förhållande till fördel för non‐senesenta celler kommer sannolikt att öka den terapeutiska läkningsfrekvensen. Ett antal hud ersättande produkter som framställts med hjälp av vävnadsteknik innehåller icke‐senescenta fibroblaster och kan donera celler till sårmiljön jämte frisättning av tillväxtfaktorer och omvändning av den anti‐proliferativa aktiviteten av kroniskt sårexudat. Vidkännandet av den roll fibroblast senescens spelar i kronisitet av sår kunde erbjuda en möjlighet för identifiering av de sår som kommer att reagera positivt på dessa produkter.