Cytochrome P450 and inflammation : pharmacogenomic approach and molecular aspects of anti-inflammatory effects of theinopyridines

Cytochrome P450 et inflammation : approche pharmacogénomique et aspects moleculaires des effets anti-inflammatoires des thiénopyridines Cette thèse est dédiée à l'approche pharmacogénétique des effets anti-inflammatoires de la thérapie par les thiénopyridines. Prenant en compte que les plaquettes activées jouent un rôle central dans les états inflammatoires et que des polymorphismes du cytochrome P450 (CYP) 2C19 ont été montré responsable de différences inter individuelle dans la réponse de l'effet antiplaquettaire de thiénopyridines, nous avons émis l'hypothèse que CYP2C19 *2 ou *17 sont également associés à la variabilité interindividuelle du potentiel antiinflammatoire des thiénopyridines. Les marqueurs d'inflammation utilisés pour suivre l'effet des thiénopyridines sont : la CRP, l'haptoglobines et l'orosomucoïde. Nous avons démontré que pour interpréter les valeurs de l'haptoglobine il était nécessaire de tenir compte du statut génétique et obtenir des valeurs de référence stratifiés. D'abord dans une population saine, nous n'avons pas trouvé d'association entre les valeurs de base des marqueurs inflammatoires et les polymorphismes fréquents de CYP époxygenases. Dans une population après intervention coronarienne percutanée qui était composée de 1128 sujets traités par clopidogrel ou prasugrel, le niveau de CRP observé a montré une interaction significative entre le tabac et le polymorphisme de CYP 2C19 ; cet effet est indépendant du niveau d'agrégation plaquettaire. Dans une 3ème population, sur plus de 1000 sujets hospitalisés à Coimbra, nous avons identifié une interaction entre le clopidogrel CYP2C19 et les médicaments bloqueurs des canaux calciques. En résumé, tous ces résultats obtenus sur plusieurs populations laissent envisager que les marqueurs d'inflammation pourraient être un moyen intéressant de suivi des patients lors de la thérapeutique par les thiénopyridines