Investigating the existence of a link between mitochondria and microRNAs

Étude d'un lien entre la mitochondrie et les microARNs La mitochondrie est une organite ayant un rôle central dans le métabolisme énergétique de la cellule. Bien que la mitochondrie exprime son propre génome, plusieurs protéines et ARN non-codants issus du génome nucléaire sont nécessaires à la biogenèse et aux fonctions mitochondriales. Les microARNs (miRNAs) sont de petits ARN non-codants qui s'associent à la protéine Argonaute 2 (Ago2) pour moduler l'expression génique au niveau post-transcriptionnelle par ARN interférence. Classiquement, les miRNAs s’apparient à des sites de liaison complémentaires situés dans le 3’-UTR de l’ARNm cible. Nous faisons l'hypothèse que les miRNAs seraient impliqués dans la communication entre le noyau et la mitochondrie. Notre travail a donc porté sur l’étude du rôle des miRNAs dans le contexte de maladies génétiques caractérisées par une dysfonction mitochondriale. Nous avons choisi d’étudier l’ataxie de Friedreich, la plus fréquente des ataxies héréditaires, qui est causée par un déficit d’expression de la protéine mitochondriale frataxine (FXN). Nous avons montré qu'environ 90% de patients étaient homozygotes pour un haplotype spécifique des variants génétiques du 3'-UTR du gène FXN. Ce résultat a été retrouvé dans deux cohortes de patients indépendantes. Par une combinaison d’approche bioinformatique et d’expériences de co-transfections, nous avons montré que les miRNAs, et en particulier miR-124, ciblent les variants du 3’-UTR. En parallèle, nous avons évalué la possibilité que les miRNAs ciblent directement la mitochondrie. Pour cela, nous avons analysé l’expression des miRNAs dans des fractions d'ARN mitochondriale et cytosolique isolées à partir de mêmes cellules HeLa. Nous avons identifié une signature de 13 miRNAs spécifiquement enrichis dans la fraction d'ARN mitochondriale que nous avons appelé «mitomiRs». Nos prédictions ont révèle des fonctions spécifiques de ces mitomiRs à la mitochondrie, y compris la modulation de l'activité de la chaîne respiratoire. Nous avons également montré une localisation de la protéine Ago2 à l’espace inter-membranaire mitochondriale.Notre travail définit ainsi les miRNAs et Ago2 comme un nouveau niveau de communication entre le noyau et les mitochondries. Nous discutons de la possibilité que la mitochondrie agisse comme acteur du ARN interférence ou plutôt comme organite cible. Notre travail ouvre la voie à un nouveau domaine de recherche, qui pourrait avoir une utilité thérapeutique pour palier les dysfonctions mitochondriales.