Fibroblast signaling pathways in regulation of mammary gland morphogenesis

Signalisation FGF, WNT et NOTCH dans les fibroblastes pendant la morphogenèse de l'épithélium mammaire La morphogenèse des ramifications épithéliales est un processus de création de formes épithéliales spécifiques à un organe, cruciales pour le bon fonctionnement de l'organe. Elle est influencée de manière significative par les interactions entre les cellules épithéliales et leur microenvironnement stromal. Cette thèse étudie le rôle de la contractilité des fibroblastes dans la morphogenèse des ramifications de l'épithélium mammaire en utilisant des systèmes de co-culture, l'imagerie time-lapse, le séquençage de l'ARN d'une seule cellule, la cartographie spatiale et le traçage de la lignée in vivo. Nos résultats in vitro révèlent que le contact physique entre les fibroblastes et les cellules épithéliales, ainsi que la contractilité des fibroblastes, sont essentiels pour induire la ramification de l'épithélium mammaire. L'inhibition de ROCK, de la myosine II non musculaire ou le knock-out de Myh9 spécifique aux fibroblastes perturbent ce processus. In vivo, nous avons découvert une population transitoire, formant une niche, de fibroblastes contractiles spécialisés qui se localisent autour des bourgeons de l'extrémité terminale (TEB) des glandes mammaires murines pubertaires et sont recrutés à partir du coussinet adipeux environnant. Notre caractérisation exhaustive à l'aide de co-cultures fonctionnelles organoïde-fibroblaste démontre que différentes populations de fibroblastes peuvent acquérir des caractéristiques contractiles au contact direct de l'épithélium, favorisant ainsi la morphogenèse. Cette étude fournit des informations complètes sur l'hétérogénéité des fibroblastes mammaires, leur pertinence fonctionnelle pour la morphogenèse des ramifications et leur hiérarchie de lignage au cours du développement de la glande mammaire de la souris, identifiant la contractilité des fibroblastes comme un nouveau facteur stromal conduisant la morphogenèse épithéliale mammaire et contribuant à une compréhension plus profonde des rôles des fibroblastes mécaniquement actifs dans les contextes développementaux et tumorigènes.