Biomarkers identification in spinocerebellar ataxias. Integrated functional evaluation of the cerebellum

Identification de biomarqueurs dans les ataxies spinocérébelleuses. Évaluation multimodale du cervelet Les ataxies spinocérébelleuses (SCAs) sont des maladies neurodégénératives rares à transmission autosomiques dominante, caractérisées par une grande hétérogénéité clinique et génétique. Les formes les plus fréquents de SCAs sont causées par des expansions de triplets CAG codant pour une expansion de polyglutamine (PolyQ) dans les protéines correspondantes. La maladie se déclare généralement au cours de la troisième ou de la quatrième décennie, mais le processus pathologique est déjà détecté par des changements tels que l'atrophie du cervelet et du pont. À ce jour, aucun traitement curatif n'est disponible pour les patients atteints d’une SCA, mais les thérapies géniques ont montré des résultats encourageants dans plusieurs modèles murins. Le premier essai clinique pour les patients SCA3 utilisant des oligonucléotides antisens a été initié début 2022 (NCT05160558). Les progrès réalisés dans le domaine thérapeutique rendent impérative l’identification de biomarqueurs fiables pour surveiller le traitement, détecter les patients dont la progression est plus rapide et prédire la conversion du stade préataxique au stade manifeste. L’objectif de mon doctorat a été d'identifier des biomarqueurs biologiques, cliniques et d'imagerie dans les SCA à expansion de polyglutamine aux stades préataxique et ataxique. Pour atteindre cet objectif, j'ai étudié trois cohortes de SCA issues de trois études cliniques différentes. Dans la cohorte BIOSCA, comprenant 62 porteurs (17 SCA1, 13 SCA2, 19 SCA3 et 13 SCA7) et 19 témoins, nous avons exploré la progression des concentrations plasmatiques de neurofilaments sur deux ans et leurs corrélations avec les scores cliniques et la volumétrie par IRM cérébrale. Dans l'étude ATRIL, menée afin d’évaluer l’efficacité d'un traitement par riluzole chez une cohorte de 45 patients SCA2, nous avons exploré la progression clinique et radiologique sur un an. Enfin, dans l'étude CERMOI, nous avons eu recours à une évaluation multimodale pour identifier des biomarqueurs fiables et suivre l'évolution de la maladie sur un an chez 15 porteurs SCA2 et 15 porteurs SCA7 aux stades préataxique et ataxique précoce de la maladie. D'après les résultats de CERMOI, une stadification de SCA2 et de SCA7 a été proposée pour aider à concevoir les futurs essais cliniques. Le développement de biomarqueurs valides et de conceptions innovantes d'essais cliniques destinés aux porteurs préataxiques sont les défis des prochaines années.