Rôle de CRIPTO dans la transition épithéliale-mésenchymateuse du cancer de la prostate et son impact sur la modulation de la communication intercellulaire

Le cancer de la prostate (CaP) représente le premier cancer chez l'homme et la seconde cause de mortalité. Alors que la plupart des malades atteints de cancer de la prostate évoluent favorablement (forme indolente), une fraction non négligeable développera une maladie agressive avec l’apparition de métastases. La recherche des biomarqueurs tumoraux peut aider à différencier les CaP dits indolent et les CaP agressifs qui sont responsables du décès des patients. Ils permettront de mieux sélectionner des patients afin d’éviter le surtraitement. La protéine CRIPTO est le premier membre de la superfamille des protéines EGF-CFC. Ce facteur de croissance est largement impliqué dans le développement embryonnaire et s'exprime dans de nombreux types de cancers. Son rôle dans le CaP reste encore non élucidé. L’objectif de mon travail de thèse consiste à examiner le profil d'expression de CRIPTO et d'évaluer son impact potentiel sur l’agressivité du cancer de la prostate.Les résultats ont montré que CRIPTO est exprimé de manière significative dans 37,9% de CaP. Il est absent voire faiblement détecté dans les prostates hyperplasiques bénignes et dans les tissus sains. Nous avons montré ensuite que la surexpression de CRIPTO favorise une transition épithéliale-mésenchymateuse (TEM) associée à l’augmentation de la capacité de migration et de la survie des cellules tumorales. Les voies de signalisation régulées par CRIPTO impliquent l’activation des voies PI3K / AKT et FGFR1 / ERK.De manière très intéressante, les cellules tumorales mésenchymateuses surexprimant CRIPTO secrètent excessivement des vésicules. Nous avons tenté alors de découvrir le rôle de ces vésicules dans la progression du cancer de la prostate. Les vésicules extracellulaires (VEs) purifiés étaient capables de moduler la signalisation du récepteur des androgènes et d’activer la voie du TGFß. Les cellules tumorales prostatiques traitées par ces VEs deviennent plus agressive et acquierent des caractéristiques mésenchymateuses.En conclusion, nos résultats mettent en évidence une nouvelle fonction importante de CRIPTO dans le cancer de la prostate. Nous démontrons également que les cellules tumorales surexprimant ce facteur de croissance secrètent excessivement des vésicules qui participent activement dans la communication intercellulaire et promeuvent la progression du CaP. L’ensemble de nos travaux suggère que le ciblage thérapeutique de CRIPTO et le blocage de la sécrétion des VEs pourraient être des nouvelles approches thérapeutiques innovantes pour le traitement du cancer de la prostate.