The imprint of autoimmunity in the T-cell receptor repertoire

L'empreinte de l'auto-immunité sur le répertoire des récepteurs des lymphocytes T L’activation des lymphocytes T repose sur leur récepteur de surface TCR, généré durant leur développement thymique par un processus de réarrangements somatiques aléatoires. Ce processus constitue la première étape de l’établissement du « répertoire TCR », définissant l’ensemble des TCR exprimés par les cellules T d’un organisme. Compte tenu de la dépendance des lymphocytes T pour leurs TCR, l’étude du répertoire permettrait de découvrir des TCR potentiellement impliqués dans la pathogenèse auto-immune. Dans ce but, j’ai étudié la contribution du répertoire TCR dans le développement du diabète chez les souris diabétiques non obèses (NOD) à jeune âge dans deux sous-populations de lymphocytes T régulateurs (Treg): les Tregs naïfs (nTregs) et les Tregs activés/mémoire (amTregs). Les résultats ont révélé une altération de la diversité du répertoire TCR périphérique des amTregs chez la NOD par rapport aux souris C57BL/6. Cette altération a été corrigée après l’administration d’interleukine-2 (IL-2), une cytokine indispensable à la survie et à l’expansion des Treg, et qui protège la NOD du diabète. Néanmoins, l’élimination des cellules T auto-réactives par sélection thymique a été décrite comme étant défective dans ce modèle murin. Ainsi, j’ai analysé le répertoire TCR des thymocytes, et identifié des séquences signatures spécifiques à NOD. Ces séquences ont été retrouvé dans les ganglions pancréatiques à une fréquence plus élevée que dans la rate de ces souris. De plus, les modèles d’apprentissage automatique ont révélé́ la présence de motifs d’acides aminés partagés par les séquences des signatures. Ces résultats suggèrent leur implication potentielle dans la maladie. Dans l’ensemble, mon projet met en évidence le potentiel du répertoire du TCR en tant que biomarqueur prédictif de la maladie dans la périphérie, ainsi que dans le thymus, le siège du développement des lymphocytes T et de la génération des TCR.