Reward abnormalities in the genetics of addictive disorders

Les anomalies de la récompense dans la génétique de l'anorexie mentale Les comportements addictifs, englobant à la fois les troubles liés à l'usage de substances et les addictions comportementales, sont devenus une préoccupation majeure de santé publique, nécessitant des mesures préventives robustes et des interventions thérapeutiques. Comprendre les bases génétiques et environnementales de ces comportements est essentiel pour élucider les mécanismes biologiques impliqués. Dans mon projet de doctorat, je me suis concentrée sur la génétique sous-jacente des troubles liés à l'usage d'alcool et de l'anorexie mentale (AM). Après avoir démontré une association entre un variant génétique du gène du récepteur de la dopamine D2 (DRD2) et la consommation d'alcool à risque chez une population de jeunes adultes, avec cette association étant modulée par des facteurs de risque intermédiaires, mon objectif principal s'est focalisé sur la compréhension du rôle de la signalisation de la ghréline dans les caractéristiques addictives de l'AM. L'AM est un trouble psychiatrique affectant principalement les jeunes femmes, avec un lourd fardeau social, un taux de mortalité élevé et des taux de rechute importants. Elle est souvent considérée comme une addiction comportementale caractérisée par une restriction alimentaire compulsive ayant des conséquences dramatiques pour la santé, principalement une sous-nutrition sévère. Récemment, l'AM a été re-conceptualisée comme un trouble ayant à la fois des origines métaboliques et psychiatriques. La ghréline, une hormone orexigène faisant le lien entre les symptômes métaboliques et addictifs de l'AM, est susceptible de jouer un rôle central dans la physiopathologie de l'AM. Malgré des niveaux élevés de ghréline dans le plasma des patients anorexiques, cette hormone ne facilite paradoxalement pas la prise alimentaire, suggérant une résistance à la ghréline. Mes recherches visaient à étudier le rôle de la signalisation de la ghréline dans les caractéristiques addictives de l'AM, en se concentrant spécifiquement sur l'hyperactivité physique, présente chez jusqu'à 80% des patients et associée à de mauvais pronostics cliniques. Mes objectifs étaient doubles : (i) évaluer le rôle de la signalisation de la ghréline dans le rythme circadien de l'activité physique en réponse à la restriction alimentaire, étant donné que les patients souffrant d'AM présentent des rythmes circadiens altérés, et (ii) évaluer le rôle de la signalisation de la ghréline dans l'activité anticipatoire de la nourriture (FAA), une période d'activité physique intense qui précède la distribution de nourriture, en se concentrant sur les aspects motivationnels de cette activité. J'ai également évalué le rôle de la signalisation de la ghréline dans l'anxiété, la compulsivité et la flexibilité cognitive, des caractéristiques clés de l'AM pouvant être influencées par l'activité physique. À cette fin, j'ai utilisé des souris femelles déficientes en signalisation de la ghréline et soumises à un protocole de restriction alimentaire chronique mimant la signature métabolique de l'AM, y compris des concentrations plasmatiques accrues de ghréline. J'ai démontré que l'absence de signalisation de la ghréline altère l'adaptation des rythmes d'activité physique en réponse à la restriction alimentaire. De plus, l'absence de signalisation de la ghréline a entraîné des niveaux réduits de FAA et a été associée à une préférence réduite pour l'activité physique pendant cette période spécifique. Enfin, mes recherches ont mis en lumière le rôle de la ghréline dans l'anxiété et la flexibilité cognitive, avec une corrélation négative entre la FAA et l'anxiété. Ces découvertes éclairent le rôle plus large de la signalisation de la ghréline dans les symptômes de l'AM, qui devraient être pris en compte dans le développement de thérapeutiques ciblées.