New regulators in oxytocin and vasopressin release : role of the endolysosomal two-pore channels

Régulation de la libération d'ocytocine et de vasopressine par les canaux endolysosomaux two-pore channels L’ocytocine et la vasopressine sont produites et libérées par l’hypothalamus. Chez l’homme et les animaux, ces neurohormones sont d’importants régulateurs comportementaux et, par conséquent, leurs effets sont actuellement largement étudiés dans les maladies neuropsychiatriques pour lesquelles un déficit en ocytocine aggrave le phénotype. Malgré leur importance, les mécanismes régulant la libération d’ocytocine et de vasopressine restent aujourd’hui mal connus. L’enzyme CD38 dont des mutations sont retrouvé dans des formes familiales d’autisme, est un acteur important de la sécrétion d’ocytocine. Cette enzyme, en recrutant le Ca²⁺ du réticulum endoplasmique permet l’exocytose Ca²⁺-dépendante de l’ocytocine. Au cours de ma thèse, j’ai exploré si les souris CD38-/- reproduisent un phénotype autistique et j’ai démontré qu’en plus des défauts d’ocytocine, ces souris présentent des comportements altérés, une macrocéphalie, une excitation corticale plus élevée, et une plasticité altérée dans le cortex préfrontal, l’une des principales structures impliquées dans les comportements sociaux. Ces résultats ont renforcé l’utilisation des souris CD38-/- comme modèle d’étude pour l’autisme. J’ai ensuite exploré les mécanismes par lesquels CD38 contrôle la sécrétion l’ocytocine et de vasopressine. En plus du réticulum, CD38 mobilise le Ca²⁺ à partir des lysosomes en via le canal calcique « two-pore channel » (TPC). J’ai alors démontré que le Ca²⁺ lysosomal était essentiel pour la libération d’ocytocine et de vasopressine hypothalamique mais également dans la réponse Ca²⁺ évoquée par des agonistes dans les neurones hypothalamiques ainsi que dans la plasticité neuronale du cortex préfrontal. Enfin, j’ai proposé un nouveau modèle dans lequel les TPCs sont impliqués dans l’amorçage des vésicules d’ocytocine et de vasopressine à la membrane, un processus physiologique essentiel à la libération de neuropeptide et appelé « priming ». En bref, ces résultats démontrent le rôle crucial des réserves Ca²⁺ endolysosomales qui ont été ignorées jusqu’à présent dans la neurosécrétion et ouvrent la voie à de futures investigations des mécanismes hypothalamique.