Role of long non-coding RNAs in prostate cancer progression

Rôle des longs ARN non-codants dans la progression de cancer de la prostate L'axe de signalisation du récepteur des androgènes (RA) est crucial pour le début et la progression du cancer de la prostate (CaP). Les thérapies de privation androgénique (TPA) sont couramment utilisées comme traitement de première intention, mais de nombreux patients développent finalement un cancer de la prostate résistant à la castration (CPRC) létal, qui continue sa progression sans testostérone. Des marqueurs neuroendocriniens peuvent être détectés dans de nombreux cancers soumis à la TPA suggérant que l’inhibition de la voie RA déclenche la différenciation neuroendocrinienne (DNE) dans les tumeurs (Patel et al., 2019). Les longs ARN non codants (lncRNAs) jouent des rôles régulateurs importants dans la cancérogenèse, y compris dans l’émergence du CRPC (Misawa et al., 2017). Ce projet vise à identifier des nouveaux gènes lncRNAs et étudier leurs fonctions dans la réponse précoce à la TPA et, en particulier, leurs rôles dans la régulation de la voie de signalisation du RA et dans l’émergence du CPRC. Pour ce faire, nous utilisons un système cellulaire in vitro dynamique qui recrée l'acquisition progressive des phénotypes neuroendocriniens et CRPC lors de la privation androgénique (Terry et al., 2013). Deux projets ont été explorés :1. Caractérisation des lncARNs en réponse à la TPA : Nous avons identifié 964 lncRNAs induits par la privation androgénique. Parmi les candidats sélectionnés en fonction de leur expression dans les cellules et les tissues du CaP à haut risque, ainsi que de leur co-expression avec des gènes associés à la neurogenèse, nous avons découvert 15 nouveaux lncRNAs nommés PROCAs. PROCA11 est notre candidat principal, dont les trois isoformes montrent une localisation subcellulaire distincte. L'expression de PROCA11 est induite rapidement après la privation hormonale suit à l’a perte de RA de son promoteur. En présence d’androgènes, la déplétion du RA entraîne une augmentation de niveau d’expression de PROCA11 suggérant que la transcription de lncRNA est régulée négativement par le récepteur. Les variations de l'expression de PROCA11 affectent la prolifération et l'apoptose, perturbant l'expression de gènes impliqués dans différentes voies de signalisation. PROCA11 semble jouer un rôle permettant aux cellules du CaP de contourner la TPE en régulant leur prolifération et survie.2. Étude de l'activité du RA et des mécanismes épigénétiques lors de la DNE : nous avons révélé que la localisation nucléaire du RA persiste même en absence d’androgènes. Pour explorer la fonction nucléaire de ce récepteur en absence d’androgènes, nous avons étudié la distribution génomique du RA ainsi que celle des modifications d’histones actives et répressives. Cette expérience a révélé une réorganisation du paysage épigénétique lors de la DNE, avec une diminution globale de la marque répressive H3K27me3 et une augmentation de la marque active H3K27ac, ainsi qu’une perte globale du RA au niveau de la chromatine, accompagnée de l'activation transcriptionnelle des gènes liés à la neurogénèse et de PROCA11. Des études sur le mélanome et le CaP ont révélé le rôle des lncRNAs dans le contrôle de l'activité du RA via des interactions ARN-protéine. L’immunoprécipitation du RA suivi par le séquençage des ARN liés ont montré l'association de ce facteur de transcription à de nombreux ARN messagers et lncRNAs, indépendamment de son recrutement sur la chromatine. Les ARNs liés au RA sont différents dans les cellules cultivées en présence et en absence d'androgènes et 60 % d'entre eux contient un motif consensus de liaison au RA précédemment identifié dans le mélanome. Nous proposons que les ARN jouent un rôle dans le maintien de la résidence et de l'activité nucléaires du RA en absence d'androgènes. Cependant, des expériences supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre l'interaction entre le récepteur et les ARN au cours de la DNE.