Développement de peptides ciblant VDAC pour l’étude et le traitement de maladies démyélinisantes

Les neuropathies démyélinisantes sont des maladies chroniques invalidantes qui conduisent à la dégénération des nerfs périphériques. En effet, le réseau des nerfs périphériques participe à la distribution des signaux générés par le cerveau aux muscles et aux autres organes, ainsi qu’au recueil des informations sensorielles. Dans le système nerveux périphérique, les nerfs (axones) sont entourés d’une gaine de myéline, produite par les cellules de Schwann. Cette gaine assure la protection du nerf, et favorise le maintien, la propagation et la transmission de l’influx nerveux. Ainsi, les pathologies affectant l’intégrité de la gaine de myéline entrainent un ralentissement de la conduction de l’information nerveuse, et provoquent une perte sensorielle, pouvant conduire à des troubles moteurs et neurologiques. Les traitements administrés pour ces maladies démyélinisantes et neurodégénératives ne sont encore que très limités, et visent principalement à soulager les symptômes des patients. Des études récentes ont mis en évidence que ce processus de démyélinisation était induit au niveau des cellules de Schwann. En effet, il a été observé qu’au sein de ces cellules, le calcium contenu dans les mitochondries est libéré dans le cytoplasme au travers du canal anionique voltage-dépendant (VDAC). Ce pore est le plus abondant de la membrane mitochondriale. Il contrôle le flux d’ions et de métabolites avec les autres compartiments cellulaires, et interagit avec une grande variété de protéines, dont l’hexokinase (HK), qui régule l’homéostasie du calcium intracellulaire. Le méthyl jasmonate, une phytohormone, est capable de perturber l’interaction entre HK et VDAC, et d’induire une démyélinisation spontanée dans des modèles animaux ou cellulaires. Ainsi, HK et VDAC peuvent être considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de pathologies induisant une démyélinisation. Par ailleurs, différentes études ont identifié les domaines d’interaction de chacun des deux partenaires protéiques. Cependant, les données sur les résidus précisément impliqués dans cette interaction protéine/protéine sont encore incomplètes, et les modèles d’interaction proposés permettant à l’hexokinase de s’amarrer au canal VDAC présentent des différences notables. Les dérivés peptidiques connaissent un intérêt croissant dans l’industrie pharmaceutique comme outils pour l’étude des interactions protéine/protéine, mais également comme composés thérapeutiques. En effet, les peptides présentent une alternative aux petites molécules, cependant ils sont facilement dégradés par les protéases. Toutefois, diverses méthodes de chimie médicinale permettent de contourner ces faiblesses, et d’en faire de puissantes molécules thérapeutiques. Dans le cadre de ce projet, nous nous sommes intéressés à la synthèse de peptides dérivés du domaine N-terminal de l’hexokinase-I, qui permettent de bloquer l’efflux de calcium hors de la mitochondrie au travers de VDAC, et de réduire la démyélinisation. Les peptides obtenus ont été modifiés afin d’optimiser leurs propriétés pharmacocinétiques et leur affinité pour VDAC. L’efficacité des composés à limiter la démyélinisation a par la suite été déterminée sur des nerfs périphériques ex-vivo de souris. Par ailleurs, la synthèse de nouveaux composés peptidiques a été conduite, afin que ces peptides servent d’outil pour caractériser les sites d’interactions à VDAC.Les résultats prometteurs de cette étude pluridisciplinaire ouvrent la voie à de nouvelles approches thérapeutiques dans la lutte contre les neuropathies démyélinisantes, et pourraient être étendus aux pathologies neurodégénératives impliquant VDAC.