Crosstalk entre la kinase LKB1 et l'arginine methyltransferase PRMT5 dans le cancer du sein

La protéine arginine méthyltransférase 5 est la majeure arginine méthyltransférase de type II chez les mammifères, responsable de la génération de la majorité des arginines protéiques symétriquement diméthylées. Elle est impliquée dans divers processus oncogéniques tel que la progression tumorale et la croissance indépendante de l'ancrage. PRMT5 est surexprimée dans plusieurs cancers comme le cancer de l'ovaire, des poumons et du colon. Cependant, son expression dans le cancer du sein n'est pas assez étudiée. Dans ce projet de thèse, nous avons analysé l'expression de PRMT5 dans une cohorte de 440 tumeurs mammaires. Nos résultats montrent que son expression nucléaire est un facteur de bon pronostic, notamment dans les tumeurs ERa-positives. Nous avons aussi mis en évidence une corrélation entre PRMT5 et la sérine/thréonine kinase LKB1, suggérant un lien entre ces deux protéines. Plusieurs approches in vitro et in cellulo nous ont permis de démontrer que PRMT5 et LKB1 interagissent dans le cytoplasme des cellules mammaires épithéliales. Bien que PRMT5 soit incapable de méthyler LKB1, nous avons montré pour la première fois que PRMT5 est un substrat de cette kinase. Nous avons par la suite identifié les Thr132, 139 et 144 comme cibles de la phosphorylation, au niveau du tonneau TIM en N-terminal de PRMT5. La mutation des thréonines T139/144 en alanine diminue significativement l'activité de PRMT5, probablement suite à une perte de son interaction avec des protéines régulatrices comme MEP50, pICLn et RiOK1. De plus, la modulation de l'expression de LKB1 altère l'activité de PRMT5, témoignant d'un nouveau mécanisme de régulation médié par la phosphorylation identifiée