Role of Epac2 in high glucose-mediated cardiac calcium mishandling.

Rôle de l'Epac2 dans l'altération de la signalisation calcique cardiaque induite par les fortes concentrations de glucose. Epac2 (protéine d'échange directement activée par l'AMPc) est un acteur essentiel dans l’altération de la signalisation Ca²⁺ observée dans les cardiomyopathies, telles que l'insuffisance cardiaque et l'arythmie, également décrites dans le diabète. Récemment, nous avons découvert que l'hyperglycémie diabétique entraînait une fuite Ca²⁺ du réticulum sarcoplasmique (RS) mettant en jeu la CaMKII, molécule effectrice d'Epac2. Cependant, le rôle d'Epac2 dans l’altération de la signalisation calcique cardiaque induite par les fortes concentrations de glucose est inconnu. Mes travaux de thèse, montrent que les cardiomyocytes adultes de souris exposés à des concentrations élevées aigües de glucose présentent une augmentation de la fuite Ca²⁺ diastolique du RS, qui est pro-arythmogène, sans altérer la libération Ca²⁺ globale nécessaire à la contraction cellulaire. Cette fuite Ca²⁺ est réduite par l’inhibition pharmacologique ou génétique de l’Epac2, et est reliée à une augmentation de la probabilité d’ouverture du récepteur à la ryanodine (RyR), qui elle aussi est prévenue par l’inhibition d’Epac2. De façon intéressante, l’inhibition de l’O-GlcNacylation prévient aussi l’hyperactivation du RyR. L’O-GlcNacylation est une modification post-traductionnelle des protéines modifiant leur activité qui est hyperactivée en hyperglycémie. Nous avons mis en évidence pour la première fois l’activation d’Epac par O-GlcNAcylation sous concentrations hyperglycémiques. A l’instar des cellules de souris nous n’observons aucune diminution de la libération Ca²⁺ en fortes concentrations aigües de glucose. Cependant une exposition chronique de 7 jours à des concentrations hyperglycémiques diminue la libération calcique nécessaire pour la contraction, qui est prévenue par l’inhibition pharmacologique d’Epac2. Pour conclure, Epac2 est activée par O-GlcNacylation sous fortes concentrations de glucose, induisant une fuite calcique anormale du RS. A long terme, cette fuite calcique peut participer à la diminution de la libération calcique nécessaire pour la contraction, pouvant jouer un rôle dans les altérations cardiaques observées dans le diabète.