Molecular mechanisms of placental pathophysiology

Mécanismes moléculaires de la physiopathologie placentaire Le placenta est l'organe temporaire qui se développe pendant la gestation pour fournir des nutriments et des gaz respiratoires à l'embryon en développement, à partir de la circulation maternelle. De plus, il favorise l'immunotolérance maternelle et est le site clé de la sécrétion endocrinienne des hormones de grossesse. Le type cellulaire primaire du placenta est le trophoblaste d'origine fœtale. Les cytotrophoblastes mononucléés (CTB) prolifèrent et se différencient dans le trophoblaste extra-villeux (EVT) responsable de l'invasion placentaire et du remodelage des artères spiralées maternelles, ou dans le syncytiotrophoblaste multinucléé (STB) par fusion cellulaire. Le STB est en contact direct avec le sang maternel et à proximité immédiate de la circulation fœtale assurant les échanges entre les deux systèmes circulatoires. De plus, c'est le site endocrinien clé pour la sécrétion d'hormones dans le placenta. Les pathologies de la grossesse ont été largement liées à des anomalies placentaires ; nous nous intéressons à la prééclampsie (PE), caractérisée par une hypertension de novo et une protéinurie après 20 semaines de gestation et un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Les deux maladies ont des conséquences potentiellement dramatiques sur la santé maternelle pour l'EP (pendant et longtemps après la grossesse) et la santé fœtale pendant la période périnatale et plus tard dans la vie, l'EP étant également l'un des facteurs de risque les plus élevés de décès du nouveau-né. Dans ce projet, nous avons étudié quatre aspects différents de la physiologie placentaire : 1) Nous avons analysé le transcriptome et le génotype de 57 échantillons de placenta humain et identifié un ensemble de 279 cis-expression Quantitative Trait Loci (cis- eQTL) statistiquement significatifs (False Discovery Rate ' 0,05), en corrélation avec les changements d'expression de 43 gènes uniques. Ces eQTLs ont mis en évidence trois régions distinctes, une sur le chromosome 6 et deux sur le chromosome 11, qui pourraient fonctionner comme des points chauds régulateurs dans le placenta 2) Nous avons identifié des différences fondamentales dans la régulation de l'épissage alternatif entre les placentas sains, PE et IUGR 3) Nous avons étudié le rôle d'ARN non-codants dans ces pathologies de la grossesse identifiant des différences fonctionnelles dans un répertoire de miARN et d'ARN longs non-codants UCA1, qui ont montré un rôle critique dans la syncytialisation 4) Nous présentons les progrès vers la conception d'un criblage de génome entier avec CRISPR / Cas9, visant à identifier les gènes candidats impliqués dans la fusion des trophoblastes. Ce projet de thèse a contribué à notre compréhension d'un large éventail de mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la fonction placentaire : régulation génétique de l'expression des gènes, expression spécifique à la maladie d'isoformes d'ARN par épissage alternatif, molécules non codantes impliquées dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes. Ces éléments pourraient ouvrir la voie à une meilleure intégration des mécanismes de base de la régulation de l'expression génique dans le placenta humain.