Uveal melanoma genetic predisposing factors

Facteurs génétiques de prédisposition au mélanome uvéal Le mélanome uvéal (MU) est une maladie rare mais le cancer intraoculaire primaire le plus fréquent chez l'adulte, avec environ 500 nouveaux cas annuels diagnostiqués en France. Des métastases apparaissent dans près de la moitié des cas, avec un tropisme hépatique singulier et un mauvais pronostic, avec une survie médiane d'environ 12 mois. L'oncogenèse du MU est induite par des mutations mutuellement exclusives dans GNAQ, GNA11, PLCB4 ou CYSLTR2, induisant l'activation constitutive de la voie de signalisation Galphaq et un second événement comprenant des mutations exclusives associées à un potentiel métastatique et un pronostic différents, appelé événement BSE (BAP1, Splicing, EIF1AX). Les mutations perte-de-fonction de BAP1 sont associées à la monosomie 3 (M3) et à un risque métastatique élevé. Les mutations de SF3B1 et EIF1AX sont associées à la disomie 3 (D3) et à un risque métastatique intermédiaire ou faible, respectivement. De rares (~1%) cas de MU surviennent dans un contexte familial, et seulement 1/5 d'entre eux sont expliqués par des mutations germinales délétères de BAP1 ou MBD4. Le MU touche presque exclusivement les populations d'origine européenne, et préférentiellement les individus à la peau claire et aux yeux clairs. Les études d'association pan-génomique (GWAS) menées par notre équipe ont permis d'identifier trois polymorphismes nucléotidiques d'une seule base (SNP) associés au risque de MU, CLPTM1L rs421284, IRF4 rs12203592 et HERC2 rs12913832, les deux derniers SNP étant également des déterminants majeurs de la pigmentation. Faits remarquable, IRF4 et HERC2 ont été spécifiquement associés au MU de bon pronostic D3 et au MU de mauvais pronostic M3, respectivement. La première partie de cette thèse visait à répondre à la question de la relation entre la pigmentation et le risque de MU. Ainsi, l'inclusion d'une cohorte de contrôle externe ayant une couleur d'iris connue nous a permis de montrer que les associations entre les SNP IRF4 et HERC2 et le risque de MU impliquent, au moins partiellement, leurs rôles dans la détermination de la pigmentation de l'iris, alors que leurs associations spécifiques avec les MU D3 et M3, respectivement, semblent être totalement indépendantes de ces rôles. Ensuite, nous avons montré que ces associations différentielles avec des pronostics opposés se traduisent directement en des associations avec la survie et le risque métastatique du MU pour ces deux SNP. Enfin, nous avons construit et validé un modèle prédictif du statut D3/M3 du MU basé sur ces SNP, prédisant le risque de MU M3 avec une précision modérée. Ces résultats suggèrent, premièrement, que la susceptibilité au MU est liée à la fois à des fonctions pigmentaires et non pigmentaires et, deuxièmement, que l'agrégation des marqueurs de susceptibilité génétique peut conduire au développement d'un modèle prédictif plus précis qui fournirait aux patients atteints du MU un outil de pronostic précoce et non invasif.