Nouveaux rôles des plaquettes sanguines dans les maladies métaboliques hépatiques

Les maladies du foie associées à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) sont des pathologies qui constituent un problème majeur de santé publique mondiale, concernant jusqu’à plus d’un adulte sur 3. Du fait de leur origine multifactorielle, l’étiologie de ces hépatopathies demeure toujours en grande partie non élucidée, compliquant la prévention et la prise en charge des patients. Les plaquettes sanguines, dont le rôle dans l’hémostase est bien connu, sont impliquées dans plusieurs mécanismes au niveau hépatique, notamment la régénération et la fibrose. Quelques études récentes ont permis de montrer un rôle délétère des plaquettes dans les phases tardives et irréversibles des MASLD et le développement d’hépatocarcinome. Néanmoins, peu de données existent sur leurs rôles éventuels dans les phases initiales des dérèglements métaboliques du foie.L’objectif de mes travaux de thèse porte sur la caractérisation du rôle des plaquettes dans ces phases précoces de MASLD, la stéatose et la stéatohépatite, ainsi que sur les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu.Nôtre étude a permis de montrer dans des modèles murins nutritionnels de stéatose et de stéatohépatite une accumulation de plaquettes sanguines et la formation de microthrombi dans la microvasculature hépatique dès les premières étapes d’induction de ces maladies. En modulant pharmacologiquement le compte plaquettaire dans des modèles murins nutritionnels de stéatose et de stéatohépatite précoce, mes travaux montrent un rôle protecteur des plaquettes contre l’installation et la progression de ces maladies. En effet, les plaquettes diminuent l’accumulation de lipides et l’inflammation hépatique. Ces modifications sont retranscrites à l’échelle moléculaire avec des modifications du transcriptome hépatique mettant en avant un rôle majeur des plaquettes dans l’homéostasie hépatique. A l’échelle cellulaire, les plaquettes modifient le phénotype de l’endothélium de la microvasculature hépatique en augmentant la taille des fenestrations des cellules endothéliales hépatiques, ce qui est associé à une augmentation de la perméabilité vasculaire hépatique in vivo. De façon intéressante, nous montrons in vitro que le secrétât plaquettaire est responsable de l’augmentation de la taille des fenestrations des cellules endothéliales. Le secrétât plaquettaire est capable d’activer plusieurs voies de signalisation associées à d’importantes modifications transcriptomiques et à ce changement du phénotype fenestré. Le secrétat plaquettaire a aussi une action directe sur les hépatocytes, puisque nous montrons qu’il diminue l’entrée et le stockage de lipides.Mes travaux de thèse ont permis de caractériser pour la première fois, le rôle des plaquettes dans les phases précoces de MASLD. Ils démontrent clairement que les plaquettes recrutées au niveau hépatique régulent le statut glucido-lipidique et inflammatoire du foie et ont un rôle protecteur dans les étapes précoces encore réversibles des MASLD, en agissant notamment sur le phénotype des cellules endothéliales des sinusoïdes hépatiques via leur secrétât.