Chromatin mark interplays in the mammalian oocyte

Interactions épigénétiques dans l'ovocyte murin. Les cellules germinales ont la capacité unique de transmettre à la descendance non seulement le matériel génétique mais aussi une information dite épigénétique. Au cours de l'ovogenèse, l'épigénome des futurs gamètes femelles est extensivement reprogrammé : les marques somatiques sont effacées et un profil chromatinien spécifique à l'ovocyte est établi. Après fécondation, les marques chromatiniennes portées par l'ovocyte peuvent perdurer au moins pendant les premiers jours du développement préimplantatoire. Comment ces profils chromatiniens maternels influencent le programme transcriptionnel embryonnaire et les phénotypes est un intense domaine de recherche. L'ovocyte est connu pour être le théâtre d'interactions inhabituelles entre marques chromatiniennes : de leur relations complexes émerge un paysage chromatinien unique, dont l'assemblage influence l'expression des gènes et la capacité d'être transmis à l'embryon. En particulier, deux marques chromatiniennes répressives -la méthylation de l'ADN et la triméthylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27me3)- montrent une distribution en miroir qui est transmise à l'embryon. Cependant, alors que leur antagonisme fonctionnel est bien documenté dans les cellules somatiques, la nature de leurs interactions et leur impact mutuel sur le développement de l'ovocyte et de l'embryon précoce étaient inconnus. Au cours de mon doctorat, j'ai étudié les déterminants et les fonctions de la méthylation de l'ADN et de H3K27me3 dans l'héritage épigénétique maternel. Tout d'abord, en analysant les caractéristiques chromatiniennes d'ovocytes dépourvus de méthylation de l'ADN (en utilisant le modèle mutant Dnmt3L) ou H3K27me3 (en utilisant le modèle EedcKO) par des méthodes cytologiques et moléculaires, j'ai révélé de nouvelles interactions spécifiques de l'épigénome ovocytaire. J'ai montré que les mécanismes classiques de compensation, observés dans les cellules somatiques entre H3K27me3 et la méthylation de l'ADN, ne s'appliquent pas à l'ovocyte. Les ovocytes Dnmt3LKO présentent en effet une perte générale de l'enrichissement en marques Polycomb, H3K27me3 et H2Aub. Ceci dévoile un mode d'interaction positif entre la méthylation de l'ADN dépendante de DNMT3L et la dynamique des marques Polycomb dans l'ovocyte. A l'inverse, une accumulation en marques H3K4me3 est observée dans les ovocytes Dnmt3LKO, résultant de l'envahissement des régions normalement méthylées, démontrant un rôle de la méthylation de l'ADN dans la protection des régions riches en CG contre la déposition ectopique de H3K4me3. Alors que le remodelage du patrimoine chromatinien maternel résultant de l'absence de méthylation de l'ADN semble avoir peu de conséquences sur le développement ovocytaire, nous avons montré qu'il a un impact sur l'activation du génome zygotique après fécondation. En effet, une activité transcriptionnelle excessive est observée dans les zygotes Dnmt3LmatKO. Cette augmentation de la production d'ARN est associée à un retard de développement et à une capacité diminuée de l'embryon à s'implanter. Dans l'ensemble, mon travail a démontré une nouvelle fonction de la méthylation de l'ADN comme régulateur général du paysage chromatinien maternel, avec des conséquences sur le développement préimplantatoire. Ils ont permis de mieux comprendre la complexité et l'importance du patrimoine épigénétique maternel dans le contrôle de l'activation du génome zygotique.