Understanding virulence heterogeneity in Listeria monocytogenes

Comprendre l'hétérogénéité de la virulence chez Listeria monocytogenes Listeria monocytogenes (Lm) est l'agent causal de la listériose, une infection d'origine alimentaire qui est souvent mortelle. Lm est également une bactérie saprophyte environnementale. La biodiversité de Lm sp. est large : l'espèce contient 4 lignées et des centaines de complexes clonaux (CC ou clones ; basés sur le typage de séquences multilocus). Les CC diffèrent dans leur association aux cas cliniques et dans la virulence, et le mécanisme sous-jacent derrière l'hétérogénéité de la virulence interclonale n'est pas encore entièrement compris. Bien que les CC dites hypervirulentes génèrent la majorité des cas de listériose et les présentations cliniques les plus sévères, alors que les autres CC sont hypovirulentes, la biodiversité génétique Lm ne semble pas suffisante pour rendre compte de l'hétérogénéité de la virulence chez Lm. En effet, nous avons identifié des paires d'isolats génétiquement proches appartenant aux mêmes CC, qui diffèrent par leur virulence. Une étude transcriptionelle par RNA-seq a révélé une différence dans l'activité transcriptionnelle basale du système de réponse au stress, SigB, entre les paires hyper- et hypovirulentes. SigB est également impliqué dans la régulation de plusieurs facteurs de virulence de Lm. Pour comprendre l'étendue de l'hétérogénéité de l'activité SigB chez Lm, nous avons évalué l'activité transcriptionnelle des SigB dans environ 900 isolats des 15 CC les plus fréquemment échantillonnés et avons montré qu'elle est en fait corrélée à l'hétérogénéité de la virulence au sein et entre les CC, suggérant qu'elle représente à la fois intra- et entre les CC. hétérogénéité de virulence interclonale. Étant donné que SigB est l'effecteur du système de réponse au stress dans Lm, nous avons ensuite évalué la dynamique de ce système de réponse au stress en l'absence et en présence de stress grâce à la microscopie time-lapse d'un système rapporteur SigB dans des isolats représentatifs, et avons montré que les isolats hypervirulents sont également plus au stress. Pour identifier le mécanisme moléculaire sous-jacent à cette différence de réponse au stress, nous avons entrepris une "genome wide association study" pour identifier les variations génétiques responsables de la différence d'activité transcriptionnelle de SigB, que nous allons maintenant valider expérimentalement. Nous montrons que dans Lm. espèces, l'activité transcriptionnelle de SigB varie en fonction des différences de réponse au stress entre les différents isolats de Lm, et que cette variation explique l'hétérogénéité de la virulence intra- et interclonale. Nos résultats suggèrent que SigB n'est pas seulement l'intégrateur central du stress, mais sert également de modulateur adaptatif pour affiner l'expression du facteur de virulence. Le réglage de ce modulateur peut être important pour l'adaptation à un mode de vie associé à l'hôte ou saprophyte.