Etude d’un locus soumis à empreinte parentale : le locus GNAS. Rôle des transcrits et maintien de l’empreinte

GNAS est un locus complexe soumis à l'empreinte parentale. Il code pour cinq transcrits alternatifs dont l’expression est régulée de manière parentale, tissulaire et développementale : la sous-Unité alpha stimulatrice de la protéine G hétérotrimérique (Gαs), XLαs, NESP55, et deux ARNnc, A/B et GNAS-AS1. Gαs est une protéine clé dans la transduction hormonale partageant avec XLαs la capacité de produire l'AMPc intracellulaire après stimulation des récepteurs couplés à Gαs.Dans la première partie de ma thèse, je me suis concentrée sur l'étude du rôle des transcrits de GNAS, en particulier XLαs, dans la croissance fœtale et post-Natale. J’ai profité du modèle unique des pseudohypoparathyroïdies (PHPs), pathologies humaines rare de l’empreinte, causées par des anomalies génétiques ou épigénétiques du locus GNAS altérant le dosage génique des transcrits de GNAS. La croissance anormale est une caractéristique majeure des PHPs.Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai étudié le profil épigénétique du locus GNAS (méthylation de l'ADN et expression des transcrits) dans les cellules souches humaines embryonnaires -HESCs-, dans les cellules pluripotentes induites dérivées à partir de fibroblastes de sujets sains -IPSCs- et dans les cellules redifférenciées en cellules souches neurales et mésenchymateuses. La caractérisation précise du locus humain GNAS en physiologie (cellules souches) et pathologie (PHP) est essentielle pour une meilleure compréhension des processus développementaux importants comme la croissance. L'exploration du phénotype "croissance" de différents types de PHPs a permis de mieux comprendre le rôle des transcrits du locus GNAS dans la physiologie et la physiopathologie. L'analyse de cellules des PHPs a permis de mieux caractériser l’impact des anomalies moléculaires du locus GNAS en pathologie humaine. Les hiPSCs peuvent être un outil utile pour étudier les modifications épigénétiques au niveau du locus GNAS.