Synthèse d'analogues sulfonates d'oligosaccharides sulfatés

Les oligosaccharides sulfatés jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques. Les activités de ces molécules sont fortement influencées par le degré de sulfatation et la distribution des groupes sulfate le long de l'oligosaccharide. Cependant, les processus de sulfatation inclus plusieurs barrières technologiques, conduisant par conséquent à des limites de synthèse et d'application. Pour cela, il est important de rechercher des alternatives, notamment pour la synthèse de nouveaux analogues afin de comparer leurs activités biologiques avec des oligosaccharides sulfatés classiques. Dans ce travail, nous rapportons la substitution de groupes sulfate (R-O-SO3-) par des groupes sulfonate relativement plus stables (R-SO3-) en utilisant une nouvelle approche de synthèse. La première étape est basée sur l'introduction de groupes tosylates sur les positions primaires de di- ou tri-saccharides tels que le maltose, maltotriose, méthyl β-lactoside et méthyl β-cellobioside. La seconde est une substitution de SN2 par du thioacétate de potassium permettant l'obtenion d'oligosaccharides S-acétylés. Enfin, l'oxydation de ces derniers avec de l'eau oxygénée a permis de conduire aux sulfonates attendus. Une autre stratégie a également été évaluée, consistant à directement substituer les tosyles par du sulfite de sodium. Dans ces conditions, seuls le méthyl cellobiose disulfoné a été obtenu. Les autres sucres ont systématiquement conduit à la formation de mélanges constitués notamment d'anhydros. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons rapporté la synthèse de di- et tri-saccharides sulfatés analogues des sulfonates synthétisés précédemment. Notre approche de synthèse consiste en une protection des hydroxyles primaires par des trityles ou des groupements TBDPS, suivie d'une benzoylation des hydroxyles secondaires puis clivage des groupes protecteurs. Enfin, la sulfatation des hydroxyles primaires et la déprotection des hydroxyles secondaires ont donné le maltose disulfaté, le méthyl β-lactoside disulfaté et le méthyl β-cellobioside disulfaté. La réalisation de ce projet a impliqué l'évaluation biologique de ces oligosaccharides anioniques (sulfonates et sulfates). Les composés obtenus ont été testés pour leurs interactions avec les récepteurs TLR4 et l'inhibition de l'HPSE. Il a été montré que le sel disodique de méthyl-6,6'-disulfonato-β-cellobioside est un modulateur inflammatoire activant le TLR4 plus efficace que son analogue sulfaté. De plus, le sel trisodique de 6,6',6"-trisulfonatomaltotriose a montré une grande capacité à inhiber l'héparanase avec une IC50 relativement faible (14,34 µM)