The role of the circadian transcription factor KLF10 in liver physiology

Rôle du facteur de transcription circadien KLF10 dans la physiologie hépatique Le système circadien des mammifères contrôle la plupart des fonctions physiologiques au cours de la journée de 24 h et est régi par un oscillateur moléculaire présent dans virtuellement toutes les cellules de l’organisme. Des perturbations du système circadien ont été associées à des désordres métaboliques. Notre équipe avait précédemment montré que le facteur de transcription Krüppel–like factor 10 (KLF10) présente une expression rythmique dans le foie de souris et est sous le contrôle de l’oscillateur moléculaire circadien. La comparaison de souris déficientes pour Klf10 et de souris contrôles avait mis en évidence que KLF10 est un relai entre l’horloge moléculaire et le métabolisme dans le foie, contrôlant l’expression de gènes associés au métabolisme glucidique et lipidique. Pour analyser plus précisément le rôle de KLF10 dans la physiologique hépatique circadienne, nous avons généré un modèle de souris présentant une délétion de Klf10 uniquement dans les hépatocytes (hK10). Ces souris présentent des altérations du rythme de glycémie et de glycogène, mais ne présentent pas de changement du rythme d’alimentation ni de la quantité de prise alimentaire L’analyse du transcriptome hépatique circadien a révélé que la délétion hépatocytaire de Klf10 conduit à une altération du transcriptome avec une perte de la coordination temporelle de transcrits associés au métabolisme énergétique, sans affecter l’oscillateur moléculaire. Nous avons également montré que l’expression de Klf10 est régulée négativement par les glucocorticoïdes et positivement par le glucose et le fructose. La comparaison d’hépatocytes primaires de souris hK10 et de souris contrôles nous a permis de montrer que KLF10 réprime la production et la captation de glucose et joue un rôle dans la réponse des hépatocytes aux sucres en régulant négativement le catabolisme des acides aminés, la néoglucogenèse, la glycolyse, la ß-oxydation des acides gras, la cétogenèse et la lipogenèse. Collectivement nos résultats indiquent que KLF10 intègre les signaux circadien, endocrinien et métabolique pour permettre aux hépatocytes d’adapter leur métabolisme à la disponibilité des nutriments au cours de la journée de 24h.