Computational and Mathematical Modelling of DNA Repair in Budding Yeast

Intégration computationnelle et modélisation de la cinétique de réparation de l'ADN chez la levure bourgeonnante L'interaction moléculaire entre les protéines et l'ADN régit le comportement de la cellule dans le contexte de son environnement. Le maintien de l'intégrité du génome est donc vital pour le fonctionnement normal et la survie des cellules. L'altération de la réparation de l'ADN a été associée à des maladies graves. Malgré des études intensives, la façon dont la réparation de l'ADN est orchestrée in vivo à l'échelle du génome reste mal comprise. Nous avons développé des outils informatiques pour une évaluation complète de la cinétique de réparation de l'ADN locus-spécifique après une irradiation UV en utilisant les données de séquençage à haut débit (NGS). Nous avons analysé les facteurs susceptibles d'influencer la réparation, tels que la disposition des nucléosomes, les niveaux de transcription et la taille des gènes. En tirant parti d'une interprétation différente des données, notre modèle minimal peut récupérer les informations manquantes pour étudier la réparation continue dans le temps à l'aide de points de données NGS peu nombreux. Contrairement à d'autres études qui considèrent les signaux de séquençage comme un comportement moyen, nous les prenons en compte comme la superposition d'interactions stochastiques ADN-protéine dans des cellules indépendantes. Cela a permis d'analyser la réparation de l'ADN dans le contexte d'autres processus nucléaires, tels que la transcription et le positionnement des nucléosomes. Cependant, pour une véritable compréhension du processus, il est nécessaire de combiner une analyse basée sur les données avec une modélisation mathématique. Nous avons développé et comparé deux approches—notamment une approximation "mean-field" et une méthode stochastique spécifique aux cellules—qui relient la dynamique de la cellule à des données NGS à l'échelle d'une population. Nos méthodes indiquent la cinétique de réparation spécifique aux gènes et permettent de comprendre le mécanisme de reconnaissance des dommages le long des régions codantes. Les deux modèles sont basés sur des interactions générales entre l'ADN et les protéines et peuvent être facilement appliqués à d'autres processus nucléaires. Ces travaux constituent un maillon manquant entre la dynamique temporelle interne aux cellules vivantes et le comportement à l'échelle de la population qui peut être mesuré.