Impact of Hepatitis C virus infection on mitochondria

Impact de l'infection par le virus de l'hépatite C sur les mitochondries Le virus de l'hépatite C (VHC) est connu pour perturber le métabolisme du glucose et des lipides hépatiques, ce qui engendre des conséquences patho-physiologiques majeures et est associée à une accélération de la maladie vers le carcinome hépatocellulaire. Cependant, au niveau moléculaire, ces processus restent méconnus. Les mitochondries jouent un rôle clé dans l'homéostasie cellulaire. En réponse à une variété de signaux hétérogènes externes et internes tels que, par exemple, l'immunité innée, le statut métabolique et le stress ER et oxydant, elles adaptent le métabolisme cellulaire et la production d'énergie, activent les processus inflammatoires ou induisent l'apoptose. Cette étude vise à mieux comprendre les altérations morphologiques et fonctionnelles des mitochondries en réponse à l’infection par le VHC et leur implication dans la physiopathologie du VHC. Des fractionnements biochimiques ont révélé la présence de protéines virales à la surface des mitochondries et aux MAM (Membrane mitochondriale associée au ER), sites de contact entre la mitochondrie et le ER, qui contrôlent l'homéostasie métabolique, la signalisation du calcium et l'apoptose. Nous n'avons observé aucun changement global de la morphologie et de la densité des mitochondries, à l'exception d'une augmentation des taux de fission. Cependant, nous avons détecté des changements dans la composition et la quantité de protéines résidentes des MAM in vitro et in vivo dans des biopsies de patients, avec une délocalisation spécifique de la porine VDAC en dehors des MAM. L'altération des facteurs résident aux MAM dans les cellules Huh7.5 par les technologies ARNi et CRISPR/Cas9 a montré que les MAM jouent un rôle essentiel dans l'infection par le VHC avec un impact concomitant sur l'homéostasie du glucose, le métabolisme central du carbone et les fonctions respiratoires des mitochondries. De plus, nous avons exploré l’impact du VHC sur les fonctions mitochondriales et avons montré que le virus modifiait spécifiquement l’activité du complexe 1 de la chaîne respiratoire, avec des taux de Ca2+ maintenus dans les mitochondries, malgré la présence d’un stress du ER. Enfin, nous avons observé que le VHC désensibilise les cellules à l’apoptose induite par plusieurs traitements en bloquant l’oligomérisation de VDAC, qui intervient dans la libération du cytochrome C. Notre étude a permis de mieux comprendre les interactions entre le VHC et l'hôte, et suggère que les modifications des mitochondries induites par le VHC pourraient jouer un rôle majeur dans la progression de la maladie. Etant donné que des altérations des MAM ont déjà été décrites comme contribuant aux modifications métaboliques dans différents types de cancer, nos résultats en font des acteurs potentiels dans la progression de la carcinogenèse hépatique induite par le VHC, qui seraient important d’étudier