Omics on healthy and pathological placentas

Omics sur les placentas sains et pathologiques La prééclampsie (PE) est l'une des principales pathologies de la grossesse, touchant de 2 à 5 % des femmes enceintes dans le monde. L'origine de la maladie serait placentaire avec deux étapes distinctes : la première impliquerait une mauvaise placentation où l'organe n'est pas capable d'envahir assez profondément l'utérus maternel et la deuxième étape, un stress cellulaire et un déclin de la fonction placentaire. Au cours du développement placentaire humain, les cellules trophoblastiques (CTB) se différencient par deux voies principales : la voie villositaire où les CTBs fusionnent pour former un syncytiotrophoblaste multinucléé (STB) au contact du sang maternel et la voie extravilleuse où les CTB acquièrent un phénotype invasif et migrent dans l'utérus maternel. Au cours de mon travail de thèse, j'ai abordé la question de la différence placentaire dans la prééclampsie selon quatre approches distinctes, 1) une étude du méthylome placentaire à partir de 76 échantillons placentaires de femmes présentant une grossesse compliquée ou non par une PE ; 2) une caractérisation moléculaire détaillée des différents types cellulaires présents dans le placenta par analyse transcriptomique à l'échelle du noyau unique (single nucleus-RNA seq) à partir 12 échantillons placentaires (8 obtenus chez des femmes présentant une grossesse sans complication et 4 présentant une PE) ; 3) une étude de l'épissage alternatif entre les placentas témoins et PE et 4) une étude des ARN non codants dans le processus de syncytialisation. L'analyse du méthylome nous a permis d'identifier 142 CpG différentiellement méthylés dans les échantillons PE, en prenant en compte les facteurs confondants comme l'âge gestationnel, qui pourraient constituer une signature de la pathologie dans le placenta. L'analyse snRNA-seq a montré une augmentation de l'expression de gènes impliqués dans le stress oxydatif spécifiquement dans les SCTs ainsi qu'une dynamique cellulaire différente dans les échantillons PE comparés aux placentas témoins. Nous avons, de plus, observé des différences globales d'épissage dans la maladie et identifié quatre régions chromosomiques influençant l'épissage dans le placenta. Enfin, nous avons identifié deux miARN (mir193b et miR365a) et un long ARN non codant (UCA1) impliqués dans la fusion des trophoblastes et dérégulés dans les maladies placentaires. Ces études ont permis de progresser dans la compréhension du placenta à l'échelle du génome en condition physiologique et dans le contexte de la prééclampsie.