Rôles immunomodulateurs des MDSC Tie-2+ et de la radiochimiothérapie dans les cancers bronchiques non à petites cellules

Les anticorps ciblant les immune checkpoints (ICP) ont révolutionné la prise en charge des cancers. Cependant, ces thérapies ne sont efficaces que chez une faible proportion de patients. Un des obstacles à leur efficacité est un microenvironnement tumoral hostile aux lymphocytes T. Afin de sensibiliser une majorité de patients à ces nouvelles immunothérapies, une meilleure compréhension de la régulation de l’immunité anti-tumorale et des mécanismes de résistance est nécessaire. Dans ce projet de thèse, nous avons étudié une sous-population de cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC) susceptible de jouer un rôle majeur dans cette résistance. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons analysé l’effet de la combinaison radiochimiothérapie sur le microenvironnement immunitaire tumoral et étudié comment elle contribue à contrecarrer les mécanismes de résistance aux anti-ICP.Dans ce travail, nous avons mis en évidence dans une cohorte de patients atteints de cancers bronchiques, l’expansion de populations de MDSC monocytaires (M-MDSC) surexprimant Tie-2, un récepteur à tyrosine kinase qui lie le facteur pro-angiogénique angiopoiétine-2 (Ang-2). Une corrélation positive a été observée entre le pourcentage de M-MDSC-Tie2+ et le taux sérique d’Ang-2. La présence d’une forte signature MDSC-Tie2+/Ang-2 était associée à une diminution voire une perte des réponses T dirigées contre des antigènes tumoraux (NY-ESO-1, télomérase et WT-1). En effet, nous avons montré que l’Ang-2 augmentait l’activité suppressive des MDSC via le récepteur Tie-2. De plus, un environnement riche en Ang-2/MDSC-Tie-2+ favorise l’accumulation de cytokines immunosuppressives telles que le VEGF et le TGF-b. Ces résultats pourraient donc expliquer le mauvais pronostic associé à la forte signature Ang-2/MDSC Tie-2+. Ainsi Tie-2 pourrait être un marqueur phénotypique caractéristique des MDSC suppressives. Ces résultats ouvrent des perspectives pour évaluer l’axe Ang-2/MDSC Tie-2+ comme mécanisme impliqué dans la résistance aux anti-ICP.Dans la seconde partie, nous avons utilisé dans deux modèles de tumeurs murines (TC1 et CT26), une approche transcriptomique et immunologique pour analyser les effets de la chimiothérapie (CT), de la radiothérapie (RT) ou de la combinaison des deux : la radiochimiothérapie (RTCT) sur les cellules immunitaires du micro environnement tumoral (MET). Les données transcriptomiques ont monté la supériorité de la RTCT à stimuler au sein du MET les voies associées à l’immunité antitumorale à médiation cellulaire, l’activation des cellules dendritiques et la présentation croisée de l’antigène. La forte expression d’une signature pro inflammatoire induite par la RTCT s’est traduite par une infiltration massive du MET par des TILs CD8+ cytotoxiques, des NK mais aussi des MDSC. Nous avons montré sur les TIL CD8+ une surexpression de CTLA-4, PD-1, et TIM-3, des récepteurs impliqués dans l’activation/épuisement des lymphocytes T. La combinaison de la RTCT avec le double blocage de CTLA-4/ PD1a conféré une protection tumorale largement supérieure à celle observée avec la CT ou la RT, puisque des réponses complètes ont été observées chez plus de 80% des souris du groupe RTCT+ anti-CTLA-4/ PD1 versus 37% et 0% dans le groupe CT+ CTLA-4/ PD1 et RT + CTLA-4/ PD1 respectivement. La combinaison RTCT+ anti-CTLA-4/ PD1 a induit une réponse mémoire T antitumorale protectrice, plus de 100 jours après le traitement. Ainsi nos résultats démontrent que la RTCT crée un MET inflammatoire très favorable à l’action des anti-ICP et constituent un argument solide pour son évaluation en clinique.En conclusion nous avons mis en évidence deux stratégies potentielles permettant de lutter contre la résistance aux thérapies ciblant les immune checkpoints dans les cancers bronchiques: le ciblage de l’axe MDSC Tie-2+/Ang-2 et l’utilisation de la RTCT afin de créer un microenvironnement immunitaire propice à l’action des immunothérapies.