Double‐Blind Withdrawal of Phenytoin and Carbamazepine in Patients Treated with Progabide for Partial Seizures

Summary: Of 30 patients who completed a study of progabide (PGB) as an add‐on to both phenytoin (PHT) and carbamazepine (CBZ), 11 volunteered for a double‐blind withdrawal protocol in which the PHT and CBZ were to be withdrawn. All patients were receiving 24–32 mg/kg/day PGB in combination with PHT and CBZ. Each patient was randomly assigned to withdrawal of either CBZ or PHT in the first block, and then withdrawal from the other in the second block in an attempt to achieve PGB monotherapy. Seizure occurrence was monitored by sequential analysis, and if a significant increase over baseline seizure frequency occurred, the dose of PGB was increased to a maximum of 45 mg/kg/day. If seizure frequency remained above baseline, the drug being withdrawn was added back and an attempt made to withdraw the other. The study was terminated if these adjustments were not successful in decreasing seizure frequency to baseline. At the conclusion of the study, three patients were being treated with PGB and PHT, two with CBZ and PGB, and six with all three. This study demonstrated the applicability of sequential analysis to antiepileptic drug trials.RESUMENDe un grupo de 30 enfermos que completaron un estudio con Progabide (PGB) como medicación complementaria a la fenitoína (PHT) y carbamazepina (CBZ), 11 se presentaron como voluntarios a un protocolo de interrupción de la medicación tipo doble ciego, en el cual la PHT y la CBZ se eliminaron del tratamiento. Todos los pacientes recibían de 24 a 32 mg/kg/día de PGB en combinación con la PHT y la CBZ. Cada paciente fue asignado de modo aleatorio para interrumpir la medicación, ya fuera de la CBZ o de la PHT, en un primer bloque y, posteriormente, eliminar la otra medicación en un segundo bloque en un intento de finalizar con la PGB como monoterapia. La frecuencia de ataques fue monitorizada con análisis secuencial y si se obserbaba un incremento significativo sobre el número de ataques basales, la dosis de PGB se incrementaba a un máximo de 45 mg/kg/día. Si la frecuencia de ataques permanecía por encima de la línea de la frecuencia basai, la medicación que se había eliminado se volvía a administrer intentando excluir la otra. El estudio se daba por terminado si estos reajustes no daban resultados en la reducción de la frecuencia de ataques al nivel basai. Al finalizar el estudio, tres pacientes estaban tomando PGB y PHT, 2 CBZ y PGB y 6 con las tres medicaciones. Este estudio demuestra la aplicabilidad del análisis secuencial en los ensayos clínicos con medicaciones anticomiciales.ZUSAMMENFASSUNGVon 30 Patienten, die an einer Progabid‐Studie (PGB) teil‐nahmen, das zusätzlich zu Phenytoin (PHT) und Carbamazepin (CBZ) gegeben wurde, stellten sich 11 für einen Doppelblindent‐zugsversuch zur Verfügung, bei dem PHT und Carbamazepin abgesetzt werden sollten. Aile Patienten erhielten 24 bis 32 mg/kg/Tag PGB in Kombination mit PHT und CBZ. Jeder Patient wurde zufällig einer Gruppe zugeordnet, in der entweder CBZ oder PHT im ersten Block entzogen werden sollten; darauf folgte ein Entzug des zweiten Medikaments in einem zweiten Block, um eine PGB‐Monotherapie zu erzielen. Die auftre‐tenden Anfälle wurden durch Sequenzanalyse festgehalten. Wenn eine deutliche Zunahme über die Ausgangsfrequenz geschah, wurde die PGB‐Dosis bis zu einem Maximum von 45 mg/kg/Tag erhöht. Wenn die Anfallsfrequenz oberhalb der Ausgangsfrequenz blieb, wurde das abgesetzte Medikament wieder zugeführt und ein Versuch unternommen, das andere Medikament abzusetzen. Die Studie wurde beendet, wenn diese Prozedur erfolglos war, die Anfallsfrequenz unter die Ausgangsfrequenz zu drücken. Am Ende der Untersuchung waren 3 Patienten auf PGB und PHT, 2 auf CBZ und PGB und 6 auf alien 3 Medikamenten. Diese Untersuchung zeigt die Anwendbarkeit der Sequentialanalyse auf antiepileptische Medikamentenversuche.