Prettuberkulozes terapijas farmakoģenētiskie aspekti Latvijas populācijā. Promocijas darba kopsavilkums

Farmakoģenētikai (angl. PGx) ir izšķiroša nozīme personalizētajā medicīnā, jo tā palīdz atklāt, kā ģenētiskās variācijas ietekmē pacienta reakciju uz zālēm. Tas ļauj precīzāk noteikt sākotnējās zāļu devas, un apvienojot ar zāļu terapeitisko uzraudzību (angl. TDM) pielāgot zāļu devu katram pacientam, balstoties uz viņu individuālo zāļu metabolismu. PGx un TDM darbojas sinerģiski, lai optimizētu ārstēšanu, nodrošinot ārstēšanas precizitāti, efektivitāti un drošumu. Pacienta PGx profila kombinēšana ar aktuāliem datiem par zāļu līmeni sistēmiskajā cirkulācijā ļauj pāriet no pieejas "viens izmērs der visiem" uz individualizētām terapijas stratēģijām. Tuberkuloze (TB) ir infekcijas slimība, ko izraisa mikobaktērija Mycobacterium tuberculosis (Mtb). TB izplatās gaisa pilienu ceļā no cilvēka uz cilvēku un visbiežāk skar plaušas. Šī infekcija ir nozīmīga globāla sabiedrības veselības problēma un sociāls drauds. Pieaugot iedzīvotāju mobilitātei un ceļotāju migrācijai, Mtb celmi, tostarp pret zālēm rezistenti varianti, viegli izplatās visā pasaulē. Personalizētās medicīnas stratēģiju ieviešana var būtiski uzlabot esošās ārstēšanas efektivitāti, savlaicīgi identificējot pacientus ar augstu zāļu nevēlamu blakusparādību (angl. ADRs) risku, kā arī samazināt zāļu rezistences rašanās iespējas pret Mtb. Šāda pieeja spēlē nozīmīgu lomu globālajā cīņā pret TB. Šajā disertācijā ir aprakstīti TB ārstēšanas PGx aspekti ar īpašu uzsvaru uz Latvijas iedzīvotājiem. Izoniazīds (angl. INH) ir standarta ārstēšanas shēmas stūrakmens pret zālēm jūtīgās TB (angl. DS-TB) gadījumos. Tomēr farmakokinētisko (angl. PK) parametru un zāļu līmeņa mainīgums asins plazmā var ietekmēt TB ārstēšanas efektivitāti vai izraisīt ADRs, piemēram, zāļu izraisītu aknu bojājumu (angl. DIH). Šajā promocijas darbā galvenā uzmanība tika pievērsta INH PK parametru izmaiņām, ko izraisa INH metabolizējošo enzīmu kodējošo gēnu ģenētiskā variabilitāte un dažādi ar pacientu saistīti faktori, analizējot to ietekmi uz terapijas atbildes reakciju un DIH attīstības risku pacientiem ar DS-TB. Īpašs uzsvars tika likts uz N-acetiltransferāzes 2 (NAT2) acetilatora statusu, glutationa S-transferāzes M1 klases (GSTM1) genotipu. Turklāt tika izstrādāta un izvērtēta jauna metode, kas balstīta uz nākamās paaudzes sekvencēšanu, lai veiktu pilna garuma citohroma P450 2. saimes E apakšsaimes 1. locekļa (CYP2E1) gēna analīzi. Šī pieeja tika izmantota, lai novērtētu, vai vairāku reģionu CYP2E1 gēna variantiem ir klīniskā nozīme. Aminoglikozīdi (AG) ir spēcīgas plaša spektra antibiotikas, kurām joprojām ir būtiska loma multirezistentās TB ārstēšanā. Tomēr AG izraisīts dzirdes zudums (angl. AIHL) ir labi pazīstama un atzīta ADR. Tas izpaužas kā ātrs, dziļš un neatgriezenisks dzirdes zudums, kas īpaši bieži novērojamas pacientiem ar ģenētisku predispozīciju. MT-RNR1 gēns, kas kodē mitohondriālo ribosomālo 12S apakšvienību, ir īpaši uzņēmīgs pret gēna variantiem, kas saistīti ar AIHL. Šajā promocijas darbā tika pētīta ar AIHL saistītu MT-RNR1 gēna variantu prevalence Latvijas populācijā un salīdzināta ar globālajām populācijām. Pētījuma mērķis bija sekmēt AG lietošanas drošumu un veicināt ārstēšanas precizitāti. Šī disertācija ir veidota kā visaptveroša recenzētu publikāciju kopa, kurā apkopoti pētījumi personalizētās medicīnas jomā. Tajā īpaša uzmanība pievērsta faktoriem, kas ietekmē zāļu atbildes reakcijas un drošuma atšķirības, kā arī šo faktoru identificēšanai un raksturošanai, izmantojot visaptverošu PGx un PK datu analīzi pacientiem ar TB. Šāda pieeja var sniegt nozīmīgu ieguldījumu terapeitisko lēmumu pieņemšanā. INH un tā divu galveno metabolītu koncentrācijas uzraudzība un PGx skrīninga iekļaušana klīniskajos pētījumos varētu būt lietderīga optimālu dozēšanas stratēģiju noteikšanai, ārstēšanas režīmu pielāgošanai un pacientu orientētas veselības aprūpes pieejas veicināšanai pacientiem ar TB. Šis darbs izaicina pašreizējo modernās sabiedrības veselības aprūpes paradigmu, piedāvājot personalizētākas un efektīvākas ārstēšanas iespējas. Promocijas darbs izstrādāts Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centra Molekulārās mikrobioloģijas grupā un Rīgas Stradiņa universitātes Farmācijas ķīmijas katedrā. Aizstāvēšana: Medicīnas bāzes zinātņu, tai skaitā farmācijas promocijas padomes atklātā sēdē 2025. gada 7. aprīlī plkst. 13.00 Hipokrāta auditorijā, Dzirciema ielā 16, Rīgas Stradiņa universitātē, un attālināti, tiešsaistes platformā Zoom. Fundamentālo un lietišķo pētījumu programmas projekta “Tuberkulozes ārstēšana: personalizētās terapijas perspektīvas izpēte” (Nr. lzp-2020/1-0050) ietvaros, ko finansē Latvijas Zinātnes padome. 3.1. medicīnas bāzes zinātnes, tai skaitā farmācija; apakšnozare – klīniskā farmācija. Atslēgvārdi: NAT2; GSTM1; CYP2E1; MT-RNR1; farmakoģenētika; farmakokinētika; izoniazīds; aminoglikozīdi; tuberkuloze.