Characterization of the role of telomerase in adult kidney homeostasis and regeneration

Caractérisation du rôle de la télomérase dans l'homéostasie et la régénération du rein adulte De plus en plus de preuves mettent en évidence le rôle central des fonctions non-canoniques du composant protéique de la télomérase TERT, qui sont indépendantes de l'allongement des télomères, dans la régulation de l'homéostasie et de la régénération des tissus. Chez la souris adulte, le rein montre une sensibilité élevée à ces fonctions non canoniques, ce qui est évident dans un modèle de surexpression conditionnelle d'une variante TERT catalytiquement inactive (TERTci) qui est incapable d'allonger les séquences télomériques. Dans ce modèle (souris i-TERTci), la surexpression TERTci maintenue perturbe le phénotype quiescent des podocytes, les cellules épithéliales glomérulaires qui supportent la filtration sanguine, conduisant à une progression rapide d'une maladie rénale proliférative ressemblant la glomérulopathie collapsante (GC) observée chez l'homme. Néanmoins, la prolifération massive induite par TERTci dans le rein est réversible puisque l'extinction de l'expression de TERTci entraîne la résurgence de podocytes quiescents et entièrement fonctionnels. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à comprendre les fonctions de TERT dans la pathogenèse de la GC et dans le renouvellement des podocytes.Dans le cadre de ma thèse, j'ai contribué à un projet dans lequel nous avons utilisé des approches génétiques et pharmacologiques pour interférer avec la progression de la GC chez les souris i-TERTci. Nous avons trouvé que l'inhibition de Px, une cible de la voie p53 agissant dans une boucle de rétroaction négative, limite efficacement l'initiation et la progression de la GC. De plus, a rémission de la maladie, également observée dans un modèle alternatif de souris de CG (souris Tg26) sur le déficit de Px a été associée à l'induction d'un phénotype de sénescence partielle dépendant des fonctions cytostatiques de TGF-β. Néanmoins, les analyses histologique et transcriptomiques ont montré que l'inhibition de Px ne favorise pas la fibrose rénale ou l'inflammation. Ainsi, le ciblage de Px apparaît comme une approche thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de CG.De plus, en examinant la réponse des podocytes aux lésions, J'ai trouvé de manière inattendue que le programme moléculaire lié au rythme circadien joue un rôle crucial dans la régulation de la capacité des podocytes à faire face au stress.Par ailleurs, j'ai concentré mes efforts sur l'étude du rôle de la télomérase dans la régulation de la régénération des podocytes. Nos résultats ont démontré que le TERT endogène est nécessaire pour la récupération rénale après une lésion podocytaire, et que la surexpression transitoire de TERTci déclenche la mobilisation de cellules progénitrices qui se développent de manière clonale pour renouveler les podocytes. Le séquençage à haut débit a identifié les voies principales impliquées dans les fonctions pro-régénératrices de TERT dans le rein adulte. Suite à ces résultats, nous avons cherché à caractériser les cellules progénitrices des podocytes. Dans ce but, j'ai effectué une analyse par snRNAseq au cours de la régénération podocytaire induite par TERTci. Mes résultats mettent en évidence la dynamique cellulaire lors de la régénération, et nous avons identifié une sous-population au sein du segment S3 du tubule proximal qui pourrait représenter une source potentielle de progéniteurs des podocytes. Ces résultats représentent une avancée considérable dans la compréhension des mécanismes régulant le maintien des podocytes dans le rein adulte, ouvrant la voie au développement de stratégies thérapeutiques innovantes visant à stimuler la régénération des podocytes dans des contextes pathologiques.