Molekulargenetische Diagnostik von Bindegewebserkrankungen Molecular genetic analysis of connective tissue disorders

Zusammenfassung Bindegewebe beschreibt die Matrix und die damit assoziierten Zellen, welche die physikalische Grundlage für Gewebe bilden, bzw. den Bereich unterhalb der Dermis sowie Knorpel und Knochen. Es setzt sich aus einem Gemisch von Zellen und extrazellulären Matrix-Molekülen zusammen. Die extrazelluläre Matrix ist ein Netzwerk aus Proteinen, Polysacchariden und Glycoproteinen, die von den Zellen selbst sekretiert werden. Das Bindegewebe verleiht höheren Organismen ihre Festigkeit und Form. Zwei Bestandteile erfüllen die Erfordernisse dieser Struktur, der extrazellulären Matrix des Bindegewebes: unlösliche Fasern, welche die notwendige Zugfestigkeit verleihen, und dieses Fasernetzwerk durchziehende Polymere, welche die Wanderung von kleinen Molekülen in das und aus dem Gewebe erlauben. Die Fasern bestehen in der Regel aus Kollagen, während die löslichen interfibrillären Komplexe Proteoglykane und Glykoproteine sind. Kollagen stellt die im menschlichen Körper vorherrschende Proteinfamilie dar. Die mehr als 19 verschiedenen, gewebespezifisch vorkommenden Kollagen-Typen werden von über 30 Genen codiert. Kollagene bestehen aus drei, zu einer Tripel-Helix verdrillten Einzelketten. Die verschiedenen Schritte der komplexen Kollagen-Biosynthese sind: Synthese der Einzelketten, Hydroxylierung der Prolin- und Lysin-Reste, Glykosylierung, Zusammenlagerung der Tripel-Helix im rauen endoplasmatischen Retikulum, Abspaltung der N- und C-terminalen Propeptide und Stabilisierung der einzelnen Kollagene in Fibrillen durch intermolekulare Crosslinks. Bisher sind verschiedene genetische Erkrankungen bekannt, deren Ursache Defekte in der Struktur, Funktion oder posttranslationalen Modifikation der Kollagene Typ I, II, III, IV, V, VI, VII, IX, X, XI und XVII sind. Die bekanntesten Kollagen-Erkrankungen, die den Aufbau und die Struktur des Knochens und der Haut betreffen, sind Osteogenesis imperfecta und Ehlers-Danlos-Syndrom. Neben den Kollagenen tragen adhäsive Glykoproteine wie Fibrillin, Fibronectin, Laminin, Tenascin und Entactin zur Stabilität der Matrix bei, indem sie eine Verbindung zwischen Matrix und den darin eingebetteten Zellen darstellen. Der genetische Defekt beim Marfan-Syndrom sind Mutationen im extrazellulären Matrix-Protein Fibrillin-1. Fibrillin-1 ist ein Hauptbestandteil der Mikrofibrillen der extrazellulären Matrix. Fibrillin-1-Monomere bilden supramolekulare Aggregate, die in der Elektronenmikroskopie wie eine Perlenschnurkette erscheinen. Der Einbau mutanter Monomere in Fibrillen führt zur Zerstörung ihrer Struktur und Stabilität und damit ihrer Funktion. Die Auswahl der Osteogenesis imperfecta, des Ehlers-Danlos-Syndroms und des Marfan-Syndroms soll beispielhaft den Stellenwert molekulargenetischer Diagnostik bei Bindegewebserkrankungen zeigen. Es handelt sich dabei um die drei häufigsten der insgesamt seltenen genetischen Bindegewebserkrankungen; sie weisen einige klinische Gemeinsamkeiten auf, wie z.B. kardiovaskuläre Komplikationen beim Marfan-Syndrom und beim Ehlers-Danlos-Syndrom, und sie zeigen Parallelen in der molekularen Pathogenese, besonders im Falle der Osteogenesis imperfecta und des Ehlers-Danlos-Syndroms.