Combination therapy in a model of pulmonary aspergillosis

Summary. The current treatment for pulmonary aspergillosis, amphotericin B, is toxic and not always effective. This study was done to evaluate combinations of amphotericin B with other agents in an animal model of pulmonary aspergillosis. Sprague‐Dawley rats were treated with cortisone acetate, infected intratracheally with 106 spores of Aspergillus fumigatus, and followed daily for survival. Mortality among controls started on day 2, and it was 80% by day seven, whereas therapy with amphotericin B resulted in survival of all animals. When given alone, ketoconazole, 5‐fluorocytosine and rifampin did not improve survival. The combination of ketoconazole with amphotericin B resulted in complete antagonism. When animals received a combination of aerosol amphotericin B prophylaxis two days prior to infection followed by treatments with SCH39304 or itraconazole seven days after infection, survival rates were superior as compared to animals that had received aerosol prophylaxis only. The combinations of either 5‐fluorocytosine or rifampin with amphotericin B were not better than amphotericin B alone. While combinations with 5‐fluorocytosine or rifampin appear not to offer any advantage over therapy with amphotericin B alone, additional studies to further evaluate the role of azoles in combination therapy are needed.Zusammenfassung. Das gegenwartige Behand‐lungsregime für die Lungenaspergillose, Amphote‐ricin B, ist toxisch und nicht immer wirksam. Die vorliegende Studie wurde durchgefuhrt, um Kom‐binationen von Amphotericin B mit anderen Anti‐mykotika in einem Tiermodell der Lungenaspergillose zu bewerten. Sprague‐Dawley‐Ratten wurden mit Cortisonazetat behandelt, mit 106 Sporen von Aspergillus fumigatus intratracheal infiziert und auf Überleben beobachtet. Die Mortalität unter den Kontrolltieren begann zwei Tage post inf. Die Mor‐talitatsrate betrug 80 % sieben Tage post inf., wäh‐rend die Therapie mit Amphotericin B zum Über‐leben aller Tiere führte. Ketoconazol, 5‐Fluorcy‐tosin und Rifampin, jeweils allein gegeben, verbes‐serten die Überlebensrate nicht. Die Kombination von Ketoconazol mit Amphotericin B resultierte in vollkommenem Antagonismus. Erhielten die Tiere die Kombination einer Amphotericin B‐Aerosol‐Prophylaxe zwei Tage vor der Infektion mit an‐schließender Behandlung mit SCH39304 oder Itra‐conazol sieben Tage post inf., so waren die Über‐lebensraten höher im Vergleich mit Tieren, die nur die Aerosol‐Prophylaxe erhalten hatten. Die Kom‐binationen von entweder 5‐Fluorcytosin oder Rifampin mit Amphotericin B waren nicht besser als Amphotericin B allein. Kombinationen mit 5‐Fluor‐cytosin oder Rifampin scheinen keinen Vorteil über die Therapie mit Amphotericin B allein zu erbrin‐gen. Zusätzliche Untersuchungen für eine weitere Bewertung der Rolle der Azole in der Kombina‐tionstherapie sind notwendig.