Les astrocytes réactifs, des partenaires anti-agrégants dans la maladie de Huntington : identification des mécanismes impliqués dans le dialogue neurone-astrocyte

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative causée par une extension de répétitions du codon CAG dans le gène de la Huntingtine (Htt). Cette maladie est caractérisée par la mort des neurones striataux et la présence d’agrégats de Htt mutée (mHtt). De plus, au cours de la MH, les astrocytes, qui sont essentiels au bon fonctionnement neuronal, changent d’état et deviennent réactifs. La réactivité astrocytaire est caractérisée par des changements morphologiques et transcriptomiques mais l’impact fonctionnel de cette réactivité reste peu compris.Afin d’étudier le rôle des astrocytes réactifs dans la MH, nous avons utilisé des vecteurs viraux récemment développés par notre équipe, qui induisent ou bloquent la réactivité astrocytaire in vivo en ciblant la voie JAK2-STAT3. Nous avons montré que les astrocytes réactifs diminuent le nombre et la taille des agrégats de mHtt majoritairement présents dans les neurones. Ceci est associé à l’amélioration de plusieurs altérations neuronales observées dans ces modèles. Une analyse transcriptomique réalisée sur des astrocytes réactifs révèle des changements majeurs d’expression de gènes liés aux systèmes de protéostasie. De plus, l’activité du lysosome et du protéasome est augmentée dans les astrocytes réactifs de souris modèles de la MH. Nous montrons également que les astrocytes réactifs éliminent plus efficacement leurs propres agrégats de mHtt, suggérant qu’au cours de la MH, ces cellules pourraient dégrader plus efficacement la mHtt provenant des neurones. De plus, certaines protéines chaperonnes sont induites dans les astrocytes réactifs. En particulier, la co-chaperonne DNAJB1/Hsp40 est surexprimée dans les astrocytes réactifs et est retrouvée dans les exosomes isolés à partir de striata de souris MH. Des expériences de gain et perte de fonction suggèrent que cette chaperonne est impliquée dans les effets bénéfiques des astrocytes réactifs sur l’agrégation de la mHtt et l’état des neurones. Les astrocytes réactifs pourraient donc libérer des protéines anti-agrégantes qui favorise l’élimination de la mHtt dans les neurones.Notre étude montre que les astrocytes peuvent, en devenant réactifs au cours de la MH, acquérir des propriétés bénéfiques pour les neurones et favoriser, via un dialogue complexe avec les neurones, l’élimination des agrégats de mHtt.