Approche intégrative de l'analyse des variations faux-sens dans le syndrome MED13L, multiples mécanismes impliqués

Les variations hétérozygotes pathogènes de MED13L provoquent un trouble du neurodéveloppement rare caractérisé par une déficience intellectuelle modérée à sévère. Le séquençage non ciblé chez des patients atteints de déficiences intellectuelles non-syndromiques a conduit à l'identification d'un nombre croissant de variations faux-sens candidates dans MED13L.Par une collaboration internationale entre des centres d'expertise pour les anomalies du développement, nous avons rapporté 36 patients présentant une variation pathogène de MED13L afin de préciser le phénotype. Cinq variantes faux-sens pathogènes provoquant soit un phénotype sévère (p.Pro866Leu, p.Pro869Ser, et p.Cys1131Tyr) soit un phénotype typique (p.Gly1899Arg et p.Thr2162Met) ont été sélectionnées et étudiées fonctionnellement. Parallèlement à l'analyse fonctionnelle, une comparaison des paramètres in silico associés aux faux-sens pathogènes précédemment publiés ou rapportées dans les bases de données témoins a été réalisée.Les variants faux-sens sont regroupés majoritairement dans les exons 15-17 et 25-31. Nous avons constaté que les patients porteurs de variations faux-sens présentaient un phénotype plus sévère avec une épilepsie fréquente. Des différences significatives ont été identifiées entre les faux-sens pathogènes et neutres pour les scores de conservation, les différences physico-chimiques entre acides aminés suivant le score de Grantham, la conservation de la séquence dans la protéine MED13 et la proximité de sites de phosphorylation. Fonctionnement, les variations p.Pro866Leu et p.Pro869Ser étaient susceptibles d'induire une hyper-phosphorylation du domaine MED13L823-930. Les résidus Cys1131 et Thr2162 pourraient impacter la conformation de MED13L avec une modification de la structure 3D. Une dégradation accrue médiée par le protéasome ainsi qu’une relocalisation cytoplasmique et une modification de l’intégration dans le module kinase CDK8 ont été observées uniquement pour le faux-sens p.Gly1899Arg.Cette étude confirme que les variations faux-sens de MED13L sont une cause du Syndrome MED13L avec des particularités cliniques et moléculaires. Les faux-sens de MED13L associées aux phénotypes typiques (p.Gly1899Arg et p.Thr2162Met) induisent probablement une perte de fonction, tandis que les variations associées aux phénotypes sévères provoqueraient probablement un effet dominant-négatif.