Epigenetic regulation of tumorigenesis by PRC1 Polycomb complex in Drosophila melanogaster

Régulation épigénétique de la tumorigenèse par le complexe Polycomb PRC1 chez la Drosophile Initialement décrites chez la Drosophile, les protéines des groupes Polycomb (PcG) et Trithorax (TrxG) assurent des rôles antagonistes dans le maintien épigénétique de la « mémoire cellulaire ». Tandis que les deux principaux complexes PcG – Polycomb Repressive Complex 1 et 2 (PRC1 et PRC2) – collaborent au niveau de la chromatine pour réprimer leurs gènes cibles, les TrxGs sont responsables du maintien d’un état transcriptionnel actif. Le modèle paradigmatique de répression par les PcGs historiquement établi chez l’embryon propose que le PRC2 est d’abord recruté au niveau de séquences appelées Polycomb Response Elements (PREs) où il dépose la marque répressive H3K27me3. Cette marque épigénétique recrute alors le PRC1 via sa sous-unité Polycomb (PC). Ce modèle implique une collaboration entre le PRC2 et le PRC1. Cependant, l’équipe d’accueil a montré que les mutants ayant perdu la fonction du PRC1 sont associés à l’apparition de tumeurs néoplasiques au stade larvaire, ce qui n’est pas le cas des mutants PRC2. Des expériences de génomiques menées au laboratoire suggèrent que ce découplage fonctionnel est corrélé avec un neo-recrutement massif du PRC1 spécifiquement au stade larvaire et indépendamment de la marque H3K27me3. Ce ciblage neo-PRC1 larvaire s’effectue au niveau de centaines de promoteurs et d’enhancers transcriptionnellement actifs présentant la marque H3K27Ac et enrichis respectivement pour les marques actives H3K4me3 et H3K4me1. Or, le dépôt de ces marques est catalysé par les TrxGs. Durant ce projet de thèse, afin d’identifier les mécanismes moléculaires mis en œuvre dans la génération de tumeurs PRC1-dépendantes, nous allons induire des knock-down transitoires des différentes sous-unités du PRC1, et suivre l’évolution de la tumeur par des approches omix au niveau cellules uniques. Ces travaux nous permettront d’analyser l’hétérogénéité des mécanismes épigénétiques affectés au sein d’un tumeur affectant un membre du PRC1 (intra), mais également l’hétérogénéité entre membres du PRC1 (inter).