Relevance of immunological biomarkers in systemic sclerosis-associated pulmonary hypertension

Intérêt de biomarqueurs immunologiques dans l'hypertension artérielle pulmonaire associée à la sclérodermie systémique L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est désormais la principale cause de mortalité liée à la maladie chez les patients atteints de sclérodermie systémique (SSc). Deux écueils émergent pour améliorer son pronostic :• d'une part, une physiopathologie mal élucidée. A l'inverse des composantes immunologiques et fibrosantes de la SSc dont la physiopathologie et les interactions ont fait l'objet de plusieurs études, peu de travaux se sont intéressés aux relations entre immunité et vaisseau dans cette pathologie.• d'autre part, une prise en charge limitée par une importante hétérogénéité clinique, des stratégies diagnostiques sous-optimales et des options thérapeutiques restreintes (reposant principalement sur des traitements vasodilatateurs)Au cours de ce travail de thèse, notre objectif était d'identifier de nouveaux biomarqueurs associés à l'HTAP-SSc, afin de générer de nouvelles hypothèses physiopathologiques, d'améliorer la caractérisation clinique des patients, et d'ouvrir des pistes thérapeutiques.Pour cela, nous avons exploré le protéome sérique des patients HTAP-SSc à l'aide d'une approche haut débit (SOMAscan), permettant de doser simultanément 1129 protéines non sélectionnées. Au total, 53 protéines étaient différentiellement exprimées par rapport aux patients SSc sans HTAP. Parmi elles, 2 biomarqueurs candidats étaient explorés plus avant du fait de leur intérêt potentiel en termes de pronostic :• Chemerin et son récepteur CMKLR1Parmi les 1129 protéines étudiées, les taux de chemerin (adipokine impliquée dans différents processus inflammatoires, fibrosants et vasculaires) étaient les seuls corrélés aux résistances vasculaires pulmonaires dans 2 cohortes indépendantes. Une étude en single cell RNA sequencing sur poumons HTAP-SSc localisait la production de chemerin au niveau des fibroblastes, des cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML-AP)/péricytes et des cellules mésothéliales. En immunofluorescence confocale, la présence de chemerin n'était pas détectée au niveau pulmonaire ; mais son récepteur CMKLR1 était surexprimé par les CML-AP. Le sérum de patients SSc-HTAP accentuait la prolifération des CML-AP, et cet effet était neutralisé par un inhibiteur de CMKLR1. Ces résultats plaident pour l'implication de l'axe chemerin-CMKLR1 dans le remodelage vasculaire associé à l'HTAP-SSc.• BAFF et le lymphocyte B Plusieurs protéines associées au lymphocyte B (LB) (telles que 2-microglobuline, CXCL13 et BAFF) étaient différentiellement exprimées entre patients SSc avec et sans HTAP dans l'étude par SOMAscan. Pour compléter, nous avons établi un panel de 14 biomarqueurs LB (comprenant 2-microglobuline, facteur rhumatoïde, immunoglobulines (Ig) G, IgA, IgM, BAFF, APRIL, formes solubles (s) des récepteurs TACI et BCMA, sCD21, sCD23, sCD25, sCD27, et CXCL13), dont les associations entre taux sériques et les caractéristiques cliniques de la SSc étaient étudiées au sein de 2 cohortes indépendantes.On mettait en évidence plusieurs corrélations entre différents biomarqueurs LB et les paramètres associés à l'HTAP. En particulier, il existait une forte corrélation entre les taux de BAFF, cytokine essentielle à la survie des LB, et les marqueurs de sévérité de l'HTAP. On démontrait enfin la capacité des LB SSc à produire des médiateurs pro-angiogéniques, suggérant ainsi leur implication dans la microangiopathie associée à la maladie.Les axes chemerin-CMKLR1 et BAFF-LB constituent des candidats biomarqueurs robustes de l'HTAP-SSc, présentant un potentiel diagnostique et pronostique, ouvrant la voie à de nouvelles possibilités thérapeutiques et suggérant des interactions physiopathologiques insoupçonnées entre immunité et vaisseau.