Intérêt de la pharmacocinétique de population dans les pathologies rénales de l'enfant

Cette thèse explore l'apport de la pharmacocinétique de population pour optimiser l'utilisation de deux antibiotiques chez l'enfant atteint de pathologie rénale, où la variabilité pharmacocinétique est majorée par l'immaturité physiologique, la maladie rénale et l'épuration extra-rénale. Les schémas posologiques pédiatriques demeurent souvent extrapolés de l'adulte, alors que les déterminants de l'exposition (clairances, volumes, dialysance) varient fortement. La modélisation pharmacocinétique de population constitue un outil pour quantifier cette variabilité, identifier ses sources et simuler des posologies individualisés afin d'optimiser l'efficacité et de limiter la toxicité. La démarche repose sur l'approche de « modélisation non linéaire à effets mixtes » utilisant l'algorithme SAEM (approximation stochastique par espérance-maximisation) du logiciel Monolix pour estimer simultanément les paramètres structuraux et les variabilités inter- et intra-individuelle des paramètres pharmacocinétiques. Les covariables candidates (démographiques, anthropométriques, fonction rénale, paramètres de dialyse...) sont testées selon une stratégie ascendante/descendante. L'évaluation et la validation du modèle reposent sur un faisceau de méthodes : critères statistiques, diagnostics graphiques, shrinkage, visual predictive check, bootstrap, erreur de distribution normalisée des prédictions. L'adéquation du modèle est jugée sur sa capacité prédictive et la pertinence physiopathologique des effets des covariables. Le premier volet concerne la céfazoline chez l'enfant en hémodialyse intermittente pour insuffisance rénale terminale. Eliminée par voie rénale, elle est sujette à une accumulation inter-dialytique et à une clairance extracorporelle notable. Les concentrations plasmatiques sériées autour des séances ont permis de développer un modèle monocompartimental intégrant la clairance résiduelle et la clairance de dialyse. Le poids (allométrie) et la surface de la membrane de dialyse expliquaient une part substantielle de la variabilité interindividuelle. Le modèle a servi de base à des simulations de doses qui ont mis en évidence la persistance d'une variabilité importante et inexpliquée de la clairance, rendant difficile la proposition de schémas posologiques précis a priori, amenant à conclure que la détermination du schéma optimal devrait reposer sur le suivi thérapeutique pharmacologique (TDM). Le second volet, encore en cours, porte sur la pipéracilline chez l'enfant non dialysé en insuffisance rénale. Un modèle préliminaire a été établi sur une partie vérifiée des données. Ce modèle monocompartimental met en évidence l'influence du poids (allométrie) et du débit de filtration glomérulaire estimé, qui expliquent une part significative de la variabilité interindividuelle, et dont la prise en compte améliore la précision des prédictions. L'extension du jeu de données et la validation externe sont en cours afin d'affiner le modèle puis ces données seront combinées avec des données générées par notre équipe chez l'enfant sans insuffisance rénale, afin de développer un modèle global plus robuste, et de proposer des posologies adaptées à un spectre étendu de fonctions rénales. Ces travaux illustrent la valeur ajoutée d'une approche populationnelle pour rendre l'antibiothérapie pédiatrique plus sûre et efficace : quantifier la variabilité, en identifier les déterminants, et simuler des posologies sous contraintes réelles (dialyse, résistances bactériennes, tolérance). Ils soulignent aussi des limites (effectifs restreints, pratiques hétérogènes, mesures et estimations imparfaites de la fonction rénale, importance de la précision des données) et l'intérêt d'une intégration ultérieure dans des outils de TDM bayésien et des collaborations multicentriques. La perspective est celle d'une médecine de précision où la modélisation éclaire la décision thérapeutique, de la séance d'hémodialyse au lit du patient à la prescription quotidienne en service.