Mechanistic study of the neurotoxicity induced by CAR T cells therapy

Etude des mécanismes de neurotoxicité liée aux lymphocytes à récepteur chimérique (CAR-T cells) La thérapie utilisant les lymphocytes T à récepteur chimérique (CAR-T cells) est un traitement efficace contre les tumeurs malignes à lymphocyte B réfractaires et les myélomes multiples. Cependant, une large fraction des patients développe une toxicité liée à ces thérapies comme le syndrome de libération de cytokines (CRS) et la neurotoxicité, aussi connu commesyndrome neurotoxique associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Les symptômes neurologiques en cas de sévère ICANS sont corrélés à une forte prolifération de CAR-T cell, à l’accumulation de cytokines pro-inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien (CSF), suggérant une neuro-inflammation locale, une activation des cellules endothéliales, une dégradation de la barrière hémato-encéphalique et à une coagulation.Malgré les progrès faits sur la compréhension et la prise en charge du CRS, les mécanismes associés à l’ICANS restent largement inconnus.Au cours de cette thèse nous avons enquêté sur le rôle que pouvait jouer les vésicules extra cellulaire et particules (EVPs) libérées par les CAR-T cells sur l’ICANS. L’activation des CAR-T cells par les cellules tumorales leucémiques engendre la libération d’EVPs par ces CAR-T cells.Dans un modèle murin, où l’ICANS se manifeste dans les quelques heures après l’injection des vésicules dérivées des CAR-T cells, nous avons trouvé que les vésicules provenant des CAR-T cells activés par leur incubation avec les cellules tumorales cibles induisent la dégradation de la barrière hémato-encéphalique et une coagulation sanguine. Les cellules endothéliales et microgliales étaient les principales cellules à capter les EVPs provenant de ces CAR-T, menant à leur activation et à une neuro-inflammation.Au regard de ces résultats, nous avons ciblé l’intégrine α4β1 (VLA4) située sur les EVPs ou bloqué l’interleukine-1 bêta (IL-1b) ce qui a permis de diminuer la dégradation de la barrière hémato-encéphalique, proposant ainsi les bases d’une potentielle thérapeutique de la neurotoxicité induite par les CAR-T cells.