Ligands de la jonction double-brin/simple-brin de l’ADN télomérique comme sondes moléculaires pour étudier la biologie des télomères

Les télomères, à l’extrémité des chromosomes, sont des structures nucléoprotéiques qui assurent de nombreux rôles nécessaires au bon fonctionnement cellulaire, notamment dans la protection de l’intégrité des chromosomes et dans le contrôle du mécanisme de vieillissement cellulaire lors de la sénescence réplicative chez l’homme. L’ADN télomérique est l’unique région du génome où l’on retrouve à l’état permanent une jonction entre un ADN double brin et une extension d’ADN simple brin. Cette extension composée de répétitions de guanines est capable de se replier pour former des structures « non usuelles » de type G-quadruplexes, permettant ainsi la formation potentielle d’une jonction duplexe/G-quadruplexe. Ces travaux de thèse ont tout d’abord permis de mieux caractériser à l’aide de systèmes modèles in vitro les structures pouvant se former au niveau de la jonction double brin/simple brin des télomères humains. Plus particulièrement, nous avons étudié les conditions de la formation d’un G-quadruplexe à la jonction et l’influence de la partie double brin sur la formation de cette structure non usuelle de l’ADN grâce à des méthodes biophysiques. Dans un deuxième temps, nous avons conçu et synthétisé de nouvelles molécules capables de reconnaître de manière sélective cette jonction double brin/simple brin de l’ADN télomérique humain. Ces molécules sont composées d’un ligand de petit sillon de l’ADN (N-methylpyrrole-N-methylimidazole polyamides) et d’un ligand de G-quadruplexe. Nous avons pu mettre en évidence la sélectivité de l’interaction de ces molécules avec les systèmes modèles de la jonction télomérique. Ces résultats ont validé ces molécules hybrides comme étant les premiers prototypes de ligands de la jonction télomérique en vue de cibler/perturber sélectivement les télomères pour étudier leurs fonctions biologiques et leur intérêt pharmacologique.