Involvement of lysosomes in cancer resistance to transcription inhibitors

Implication des lysosomes dans la résistance des cellules cancéreuses aux inhibiteurs de la transcription Les lysosomes jouent un rôle clé dans divers mécanismes de résistance aux traitements anticancéreux, notamment en piégeant les médicaments à l’intérieur de leur structure et en activant des voies de stress adaptatives. Si cibler la transcription s’est révélée être une stratégie prometteuse contre les cellules cancéreuses, les mécanismes sous-jacents de résistance aux inhibiteurs de la transcription demeurent largement méconnus. Mon projet de thèse vise à explorer le rôle des lysosomes dans les mécanismes de résistance induits en réponse à deux inhibiteurs puissants de l’ARN POL I (composés A et B). Nous avons découvert que le composé A était séquestré dans les lysosomes où il induisait la perméabilisation de la membrane lysosomale (LMP). Mes résultats ont également révélé que l'induction de ce stress lysosomal entraîne l'activation à la fois du facteur de transcription TFEB et de l'autophagie, jouant des rôles cytoprotecteurs. De plus, cibler les lysosomes, en utilisant des dérivés de la chloroquine ou une excitation par lumière bleue, induit une augmentation importante de la LMP, suivie de la libération du composé A des lysosomes. D’un point de vue mécanistique, j’ai montré que l’induction de cette LMP massive amplifie à la fois l’inhibition de la transcription et la mort cellulaire induite par le composé A. Des effets similaires ont été observés quand les dérivés de la chloroquine sont combinés à l’autre inhibiteur de POL I (composé B). Enfin, nous avons confirmé l'effet bénéfique de l'association du composé A et du DC661 (un dérivé de la chloroquine) dans un modèle in vivo de xénogreffe de fibrosarcome chez des souris immunocompétentes. En conclusion, nous avons découvert des mécanismes liés aux lysosomes qui contribuent de manière inattendue à la résistance à deux inhibiteurs de la transcription médiée par la POL I (composés A et B). Cette étude suggère l'utilisation de combinaisons synergiques d'inhibiteurs de la transcription de POL I avec des agents ciblant les lysosomes tels que les dérivés de chloroquine ou avec la photothérapie pour lutter contre la résistance à ces traitements.