Developing a novel antifungal strategy against a deadly emerging fungal superbug

Développement d'une nouvelle stratégie antifongique contre un superchampignon émergent mortel Candida auris est devenu une « superchampignon » et une menace mondiale significative, provoquante de multiples épidémies dans les hôpitaux du monde entier. Certaines souches de C. auris sont résistantes aux trois principales classes de médicaments antifongiques (azoles, polyènes et échinocandines), créant un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques antifongiques. Les bromodomaines sont des modules protéiques épigénétiques qui reconnaissent les résidus lysine acétylés, tels que ceux présents sur les queues N-terminales des histones. Les protéines BET ("Bromodomain and Extraterminal") sont une famille de protéines contenant des bromodomaines qui régulent la transcription des gènes, font partie intégrante de nombreux processus cellulaires et ont été étudiées comme cibles thérapeutiques pour traiter de nombreuses pathologies humaines telles que le développement de tumeurs, l'inflammation et l'auto-immunité. Les protéines BET existent également chez les espèces de Candida, et des études antérieures ont montré que l'inactivation des bromodomaines de la protéine BET fongique Bdf1 compromet la viabilité de Candida albicans et de Candida glabrata. Ce projet explore les bromodomaines BET comme cibles potentielles de molécules antifongiques contre C. auris. Il vise à montrer que l'inibition des bromodomaines BET est une stratégie antifongique viable, à identifier de petites molécules qui ciblent sélectivement les bromodomaines BET fongiques, et à élucider leur structure et mode d'inhibition. J'ai déterminé les structures cristallines à haute résolution des deux bromodomaines de Bdf1 de C. auris et j'ai montré que leurs poches de liaison sont distinctes de celles des bromodomaines BET humains. J'ai également étudié 19 inhibiteurs BET connus dans des essais de fluorescence homogène résolue dans le temps (HTRF) et d'inhibition de la croissance de levure. Ces travaux ont identifié des composés qui inhibent les bromodomaines Bdf1 de Candida avec des valeurs IC50 submicromolaires et qui présentent une activité antifongique dans les essais de croissance de Candida. De plus, j'ai révélé les modes de liaison de ces composés en résolvant leurs structures co-cristallines avec les bromodomaines ciblés et identifié des moyens potentiels d'augmenter leurs puissances et leur sélectivité envers les bromodomaines fongiques BET. Dans l’ensemble, ces résultats mettent en lumière l’inhibition des bromodomaines BET comme une stratégie antifongique potentielle très prometteuse contre Candida auris.