UREMIA E PTH POSSUEM EFEITOS DISTINTOS NA EXPRESSAO PROTEICA E GENICA NO OSSO

Introdução: A maioria dos estudos que avaliaram a osteoporose associada à DRC usaram o paratormônio (PTH) ou exames de imagem como desfecho. Nos que avaliaram histomorfometria óssea, o alvo foi remodelação óssea, assumindo que ela reflita a integridade do esqueleto. Assim, valores de PTH entre 2-9 vezes acima do normal são recomendados. No entanto, o PTH pode aumentar a fragilidade óssea, o que geralmente não é avaliado. Métodos: Para avaliar efeitos do PTH no tecido ósseo, examinamos a histologia óssea e a expressão de genes e proteínas osteocíticas em 76 pacientes em hemodiálise, assim estratificados: PTH <130 (n=28), 130-600 (n=20) e >600 pg/ml (n=28) e 19 controles saudáveis. As expressões proteica e gênica foram quantificadas usando imunohistoquímica (IH) e sequenciamento de RNA (RNAseq). Resultados: Identificamos diferenças significativas na expressão de 8.782 genes entre DRC e controles. Destes, 3.462 (39,4%) estão correlacionados com PTH, confirmando seu papel no transcriptoma ósseo. Análises de vias canônicas mostraram aumento da sinalização inflamatória e da morte celular, assim como diminuição da diferenciação osteoblástica e da quantidade óssea. Vias de apoptose e necrose foram reduzidas com valores crescentes de PTH, além de haver aumento significativo na expressão de genes associados à fibrose, matriz proteica e remodelamento. Na histomorfometria, observamos um aumento progressivo na formação e nos parâmetros de reabsorção com elevação do PTH. Não encontramos associação do PTH com mineralização ou volume trabecular. No entanto, houve associação positiva entre PTH e porosidade cortical. A IH confirmou os achados do RNA-seq, com menor número de osteócitos e maior apoptose no grupo <130 tanto na cortical como na trabecular. Nos controles, não encontramos apoptose osteocítica, e observamos maior expressão de esclerostina no osso cortical do que no trabecular. Nos grupos DRC, a expressão de esclerostina foi menor no osso cortical do que nos controles. Já na trabecular, a esclerostina estava maior nos grupos <130 e 130-600, sugerindo maior sensibilidade da cortical ao PTH e resistência a este hormônio no osso trabecular. Discussão e Conclusões: DRC prejudica o anabolismo ósseo ao induzir inflamação e morte celular, e PTH parcialmente neutraliza esse efeito. No entanto, o PTH tem outros efeitos prejudiciais à qualidade e força do tecido ósseo. Portanto, determinar o nível ótimo de PTH que promove formação óssea sem aumentar a porosidade cortical ou comprometer a qualidade óssea permanece um desafio. ASPECTOS CLINICOS E DESFECHOS