Toxicité cardiovasculaire des immunothérapies anticancéreuses : recherche par une approche clinique et translationnelle

L'émergence de nouvelles thérapies anti-cancéreuses, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs), a révolutionné le pronostic de nombreux cancers. Cependant, ces traitements peuvent entraîner des effets indésirables, dont la myocardite immuno-médiée (MIM), une pathologie rare mais grave. Compte tenu de l'ampleur croissante des prescriptions d'ICIs, il est essentiel d'approfondir nos connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de la MIM afin de mieux la comprendre.Ma thèse de science porte sur l’étude de la cardiotoxicité des ICIs à travers une recherche clinique et translationnelle. La première partie de ma thèse se concentre sur l'aspect clinique de la cardiotoxicité des ICIs et des MIM. Notre approche repose sur l'intégration de données cliniques, biologiques, d'imagerie, de suivi des patients avant et pendant leur traitement par ICIs, en utilisant deux cohortes provenant de notre centre, ainsi que des collaborations nationales et internationales. Ces études en conditions réelles constituent la première étape essentielle pour comprendre les MIM, en identifiant des profils cliniques et paracliniques types, ainsi que des éléments clés pour une meilleure prise en charge. La deuxième partie de ma thèse se concentre sur l'approche translationnelle, en utilisant trois modèles : in vivo, ex vivo et in vitro. Cette approche intégrée représente la force et l'originalité de cette partie. Le modèle in vivo, basé sur un modèle murin, que j’ai pris en charge, permet de reproduire de manière plus fidèle les conditions biologiques complexes rencontrées chez les patients atteints de cancer et traités par ICIs. Ce modèle nous permet d'étudier les interactions entre les traitements et l'organisme dans son ensemble, ainsi que les réponses systémiques, en intégrant notamment la présence du micro-environnement tumoral. Le modèle ex vivo, basé sur l’étude de biopsies endo-myocardiques et de cellules mononucléaires du sang périphérique, vise à identifier les sous-ensembles de cellules immunitaires, les gènes, les voies de signalisation impliquées dans la réaction cardiotoxique et établir une signature inflammatoire de la MIM. Enfin, le modèle in vitro, basé sur la reprogrammation des cellules sanguines des patients en cellules souches pluripotentes induites (iPS), nous a permis d’étudier l’impact de l’interféron γ, afin de mimer l’infiltration lymphocytaire lors d’une MIM, sur les dérégulations transcriptionnelles des cellules cardiaques. Ce modèle permet d'explorer les interactions entre différents types cellulaires, en fournissant des informations détaillées sur les voies de signalisation, les réponses cellulaires et les mécanismes d'action.L'intégration des trois modèles fondamentaux avec le modèle clinique crée une approche complète et translationnelle de notre recherche, établissant un lien direct entre la recherche fondamentale et les applications cliniques. À long terme, cette approche vise à identifier les individus à risque, à développer des stratégies de surveillance, de prévention, à concevoir des stratégies de cardioprotection et de thérapeutiques adaptées aux patients, ainsi qu'à déterminer des biomarqueurs spécifiques pour détecter précocement les signes de cardiotoxicité. En outre, cette thèse contribuera à l'avancement des connaissances dans les domaines de la cardiologie et de l'immunologie, en apportant de nouvelles informations sur les interactions complexes entre le système immunitaire et le cœur.