Caractérisation et ciblage des états cellulaires quiescents et invasifs comme facteur de résistance dans les gliomes pédiatriques

Les gliomes diffus de la ligne médiane H3K27-altérés (pDMG) représentent 15% des tumeurs cérébrales pédiatriques et demeurent à ce jour incurables, sans traitement standard efficace au-delà de la radiothérapie palliative. Ces tumeurs agressives se caractérisent par une perte de la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3, provoquant un remodelage épigénétique global qui, en restaurant l'accès de facteurs de transcription oncogéniques à leurs cibles, installe une hiérarchie intra-tumorale complexe. Celle-ci est composée d'états cellulaires aux propriétés distinctes - prolifératives, invasives, quiescentes - capables de transitions dynamiques dans le temps et l'espace, et qui constituent autant de leviers d'échappement thérapeutique. L'objectif de ma thèse était de caractériser ces états cellulaires agressifs et d'identifier les mécanismes qui les sous-tendent, à travers deux approches menées en parallèle. La première, fondamentale, visait à décrypter les déterminants moléculaires des états invasifs. L’étude des mécanismes d’activation de la voie des BMPs, en l’absence de la mutation activatrice d’ACVR1, nous a permis d’identifier, dans des modèles de tumoroïdes récapitulant l’hétérogénéité intra-tumorale, une sous-population tumorale dépendante de cette voie, au phénotype quiescent et invasif. L’activation de cet état cellulaire serait médiée par le couple de ligands BMP2/BMP: BMP7 s'inscrirait dans une boucle autocrine initiée par l'environnement cérébral au cours du développement tumoral, tandis que BMP2 serait produit en réponse à des signaux exogènes de stress. Dans un contexte épigénétique reconfiguré par la mutation H3.3K27M, ce couple de ligands activerait des facteurs de transcription permettant la mise en place de programmes transcriptionnels de résistance - révélant ainsi comment la plasticité épigénétique propre aux pDMG amplifie et stabilise des états cellulaires agressifs. La seconde approche, translationnelle, visait à évaluer l'impact d'un candidat thérapeutique sur ces mêmes états cellulaires. L'étude d'un potentiel candidat thérapeutique peu toxique et traversant la barrière hémato-encéphalique, l'acide alpha-lipoïque, montre un blocage de la prolifération et des propriétés invasives in vitro. Ce remodelage phénotypique est associé à une altération du métabolisme de la méthionine -et plus précisément du ratio SAM/SAH, identifié précédemment comme une vulnérabilité thérapeutique spécifique des cellules H3K27M mutées, suggérant que son action converge vers des nœuds de régulation épigénétique gouvernant la hiérarchie tumorale. Ensemble, mes travaux dessinent une vision intégrée des pDMG dans laquelle la plasticité des états cellulaires, liée au remodelage épigénétique induit par la mutation H3K27, constitue à la fois un moteur de l'agressivité tumorale et une cible thérapeutique accessible. Ils ouvrent des perspectives pour des stratégies combinant le ciblage moléculaire des états invasifs et l'exploitation de vulnérabilités métaboliques spécifiques à ces tumeurs.