Συσχέτιση σημειακών πολυμορφισμών στα γονίδια PPARγ, PPARδ, IRS-1, IRS-2, και INRS με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών

Εισαγωγή: Το ΣΠΩ αποτελεί τη συχνότερη ενδοκρινική-μεταβολική πάθηση των γυναικών αναπαραγωγικής ηλικίας. Αποτελεί μια πάθηση για την οποία δεν έχει ακόμα ξεκαθαριστεί η αιτιολογία της με αποτέλεσμα να έχουν ενοχοποιηθεί τόσο γενετικοί όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες καθώς και η μεταξύ τους αλληλεπίδραση. Γενικά είναι αποδεκτό ότι το ΣΠΩ εκπροσωπεί ένα περίπλοκο γενετικό σύνδρομο με πολλαπλές μοριακές βλάβες. Καθώς ο αριθμός των υποψηφίων γονιδίων συνεχώς αυξάνει, το τοπίο γίνεται περισσότερο θολό. Η παρούσα μελέτη έχει σκοπό: (α) να αξιολογήσει την παρουσία πολυμορφισμών στα προαναφερόμενα γονίδια στον κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ) και (β) να συσχετίσει τους πολυμορφισμούς των προαναφερομένων γονιδίων, με τα κλινικοπαθολογικά χαρακτηριστικά των Ελληνίδων με ΣΠΩ. Υλικό και Μέθοδος: Στην μελέτη συμπεριλήφθηκαν 183 γυναίκες με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών (ΣΠΩ) και 148 υγιείς, αντίστοιχης ηλικίας. Μελετήθηκαν και συσχετίστηκαν κλινικά, ορμονικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά του ΣΠΩ, μεταξύ ασθενών και μαρτύρων καθώς και η συσχέτισή τους με την παρουσία ή μη των διερευνηθέντων γενετικών πολυμορφισμών: C σε Τ στο εξώνιο 6 του γονιδίου PPAR-γ, Τ σε C στο εξώνιο 4 του γονιδίου PPAR-δ, Gly972Arg στο γονίδιο IRS-1, Gly1057Asp στο γονίδιο IRS-2, C από Τ στο εξώνιο 17 του γονιδίου INRS, E23K (rs5219:C>T) στο γονίδιο KCNJ11, rs7903146 (C/T) του γονιδίου TCF7L2. Αποτελέσματα: Οι συχνότητες των πολυμορφικών γονοτύπων αντικατάστασης της C από G στο εξώνιο 2 (πολυμορφισμός Pro12Ala) και της C από T στο εξώνιο 6 του γονιδίου PPAR-γ, και η συχνότητα του πολυμορφισμού +294T/C στο γονίδιο PPAR-δ, δεν βρέθηκαν να διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων. Σχετικά με την αντικατάσταση της C από T στο εξώνιο 6 του γονιδίου PPAR-γ, το αλλήλιο T βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με χαμηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης στις γυναίκες με ΣΠΩ. Όσον αφορά τον πολυμορφισμό +294T/C στο εξώνιο 4 του γονιδίου PPAR-δ, οι γυναίκες με ΣΠΩ που έφεραν το C αλλήλιο παρουσίαζαν οριακά χαμηλότερα επίπεδα γλυκόζης νηστείας από τις φέρουσες το αλλήλιο Τ. Στην παρούσα μελέτη, 56 από τις γυναίκες με ΣΠΩ (30.60%), έφεραν τον πολυμορφισμό Gly972Arg του γονιδίου IRS-1, ενώ μόνο 20 από τις υγιείς γυναίκες έφεραν αυτόν τον πολυμορφισμό (13.51%) [p = 0.0002; OR: 2.82 95%CI (1.60 – 4.97)]. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα των γονοτύπων και των αλληλίων του πολυμορφισμού Gly1057Asp του γονιδίου IRS-2 μεταξύ των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων. Η συσχέτιση των πολυμορφισμών Gly972Arg στο γονίδιο IRS-1, με τα κλινικά, ορμονικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων δεν ανέδειξε καμιά σημαντική διαφορά, όπως και για τον πολυμορφισμό Gly1057Asp στο γονίδιο IRS-2, εκτός από αύξηση των τιμών της γλυκόζης νηστείας. Τα αποτελέσματά μας δεν ανέδειξαν καμία στατιστικά σημαντική διαφορά στη συχνότητα των γονοτύπων και των αλληλίων του πολυμορφισμού αντικατάστασης C σε Τ στο εξώνιο 17 του γονιδίου INSR μεταξύ των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων, αν και η παρουσία του Τ αλληλίου ήταν υψηλότερη στις γυναίκες με ΣΠΩ. Η συσχέτιση του πολυμορφισμού αντικατάστασης C σε Τ στο εξώνιο 17 του γονιδίου INSR με τα κλινικά, ορμονικά και μεταβολικά χαρακτηριστικά των γυναικών με ΣΠΩ και των υγιών μαρτύρων δεν ανέδειξε καμιά σημαντική διαφορά. Η σύγκριση των γονοτύπων rs7903146(C/T) στο γονίδιο TCF7L2, μεταξύ των γυναικών με ΣΠΩ και των μαρτύρων, δεν ανέδειξε καμία σημαντική διαφορά, ωστόσο το μεταλλαγμένο αλλήλιο Τ ήταν σημαντικά συχνότερο στις γυναίκες με ΣΠΩ από ότι στις φυσιολογικές (P = 0.04). Καμία από τις κλινικές, ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους που εξετάστηκαν δεν έδειξε συσχέτιση με τον πολυμορφισμό. Το μεταλλαγμένο αλλήλιο του πολυμορφισμού Ε23Κ στο γονίδιο KCNJ11 βρέθηκε σε παρόμοια ποσοστά στις γυναίκες με ΣΠΩ (26.23%) και στους μάρτυρες (25.67%) Καμία από τις κλινικές, ορμονικές και μεταβολικές παραμέτρους που εξετάστηκαν δεν έδειξε συσχέτιση με τον πολυμορφισμό. Συμπεράσματα: Στις Ελληνίδες με ΣΠΩ, οι πολυμορφισμοί στο PPAR-γ γονίδιο, δεν φαίνεται να επηρεάζουν τον κίνδυνο ανάπτυξης ΣΠΩ ή τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου αυτού, με εξαίρεση τα μειωμένα επίπεδα της τεστοστερόνης. Επιπρόσθετα, ο πολυμορφισμός στο γονίδιο PPAR-δ έστω κι αν δεν βρέθηκε να προδιαθέτει για ΣΠΩ, βρέθηκε ότι επηρεάζει τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας. Υποστηρίζεται η συμμετοχή του πολυμορφισμού Gly972Arg στο γονίδιο IRS-1 στην προδιάθεση Ελληνίδων για ΣΠΩ. Καθώς δεν υπάρχουν αρκετές σχετικές μελέτες δεν μπορούν να βγουν ασφαλή συμπεράσματα εάν ο πολυμορφισμός στο εξώνιο 17 του INSR γονιδίου εμπλέκεται στην παθογένεια του ΣΠΩ. Ο πολυμορφισμός rs7903146 του γονιδίου TCF7L2 σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΠΩ και με υψηλότερο δείκτη δασυτριχισμού. Ωστόσο, δεν μπορούμε να υποστηρίξουμε με ποιό τρόπο το γονίδιο TCF7L2 εμπλέκεται στην παθογένεια του ΣΠΩ. Αν και απαιτούνται μελέτες σε περισσότερους πληθυσμούς, δεν φαίνεται το γονίδιο KCNJ11 να σχετίζεται με τις μεταβολικές διαταραχές του ΣΠΩ.