Le rôle de l'Epoxyde hydrolase soluble (sEH) dans la physiopathologie des calcifications vasculaires

L'Epoxide Hydrolase soluble (sEH) est une enzyme exprimée dans les vaisseaux. Elle possède un domaine hydrolase à l'extrémité COOH-term (sEH-H) qui métabolise des facteurs vasodilatateurs et anti-inflammatoires comme les acides époxyeicosatriénoïques (EETs). Elle possède également un domaine phosphatase à l'extrémité NH2-term (sEH-P) dont le rôle biologique n'est pas totalement élucidé. Afin de comprendre le rôle de sEH-H et sEH-P dans la calcification vasculaire, des anneaux aortiques de rats et des cellules musculaires lisses vasculaires humaines (CMLVh) ont été exposés à des conditions procalcifiantes pendant 7 et 14 jours respectivement. Le N-acétyl-S-farnesyl-L-cystéine (AFC), un inhibiteur de sEH-P, et le trans-4-(4-(3-adamantan-1-yl-ureido)-)cyclohexyloxy) acide benzoïque (t-AUCB), un inhibiteur de sEH-H, ont été utilisés entre 0,1 et 10 μM. En condition procalcifiante, l'AFC réduit de façon dose-dépendante la calcification vasculaire. Au contraire, le t-AUCB augmente de façon dose-dépendante la minéralisation au sein des anneaux aortiques. Une augmentation de l'activité TNAP a été observée dans les surnageants de culture des anneaux aortiques avec le t-AUCB. Sur les anneaux désendothélialisés ou sur les cultures de CMLVh, les inhibiteurs n'ont pas d'effet sur la calcification, soulignant le rôle crucial joué par les facteurs endothéliaux métabolisés par la sEH. L'ensemble de nos résultats montrent que l'inhibition pharmacologique de la sEH-H augmente la calcification vasculaire in vitro en augmentant la biodisponibilité des EETS. Au contraire, l'inhibition de la sEH-P protège contre la calcification vasculaire à travers un mécanisme dépendant de l'endothélium