Development and Validation of Next Generation Hyperthermal Technologies for Nanomedical Anticancer Therapies

In magnetic hyperthermia, nanoparticles are used to raise the pathological cancerous cell's temperature high enough to induce their death by apoptosis, but not as high as to destroy them by thermal ablation of the whole tissue volume, consequently leaving healthy cells alive. For decades, conventional sinusoidal signals have been exclusively used in magnetic hyperthermia as the only alternating magnetic field waveform to excite magnetic nanoparticles. However, there are no theoretical nor experimental reasons that prevent the use of different waveforms. Therefore, the only justifiable motive behind using the sinusoidal is its availability and production facility, although other waveforms might have higher efficiency. We aim to study the effect of various waveforms on the heat production effectiveness of magnetic nanoparticles, seeking to prove that signals with more significant slope values allow the nanoparticles to reach higher efficiency in heat generation than conventional sinusoids. But first, a configurable alternating magnetic field generator has to be developed to generate high-power high-frequency signals. This thesis shows the use of a high-frequency Full-Bridge inverter to design an alternating magnetic field generator for experimental studies on anti-cancer treatment with magnetic nanoparticles. The designed inverter described in this work can generate four waveforms at high frequencies and a fifth sinusoidal signal derived by a resonant capacitor, in the range of 100kHz to 1MHz and up to 10mT of peak intensity. Also, we used SiC devices to process high currents at high switching frequencies efficiently. Additionally, to enhance the system efficiency, Zero-Voltage Switching is used to reduce switching losses and minimize electromagnetic noise and interference. Once the development was concluded, we started the validation experiments. We sought to point out the dependency of the nanoparticle power dissipation on the waveform's slope, not only the frequency, magnetic field intensity, and the nanoparticle size. The experimental results showed the nanoparticles' higher heat production performance when exposed to trapezoidal and almost-square signals by 45.73 and 71.49% at best, respectively, over the conventional sinusoidal signals. Hence, the nanoparticles' heat dissipation depends on the applied alternating magnetic field's signal slope, signal frequency, and peak field intensity. However, adjustments are necessary to the coil before proceeding with in vitro and in vivo studies to handle the magnetic fields required. Hence, further work deserves to be done to find the optimum work conditions in function of the used particle and biological environment, which might lead us to surpass the 71.49% superiority over the conventional waveforms. The development of another device based on the magnetic hyperthermia design is described in this work. Although it was an alternating magnetic field generator, yet it operated at a low frequency, able to generate 6 different waveforms at frequencies between 1 and 50Hz, to be used in nanorobotics applications. However, it was limited to device development, and no validation experiments were done. On the other hand, the optimization and validation of a breast cancer hyperthermia applicator was conducted during a short-term scientific mission as a visiting scientist at the ERASMUS Medical Center’s hyperthermia team of the Radiation Oncology department. RESUMEN En la hipertermia magnética, las nanopartículas se utilizan para elevar la temperatura de la célula cancerosa patológica lo suficiente como para inducir su muerte por apoptosis, pero no tanto como para destruirla por ablación térmica de todo el volumen de tejido, dejando vivas las células sanas. Durante décadas, las señales sinusoidales convencionales se han utilizado exclusivamente en hipertermia magnética como la única forma de onda de campo magnético alterno para excitar nanopartículas magnéticas. Sin embargo, no existen razones teóricas ni experimentales que impidan el uso de diferentes formas de onda. Por lo tanto, el único motivo justificable detrás del uso de la sinusoidal es su disponibilidad y capacidad de producción, aunque otras formas de onda pueden tener una mayor eficiencia. Nuestro objetivo es estudiar el efecto de diversas formas de onda sobre la eficacia de producción de calor de las nanopartículas magnéticas, buscando demostrar que las señales con pendiente más significativos permiten que las nanopartículas alcancen una mayor eficiencia en la generación de calor que las sinusoides convencionales. Pero primero, se debe desarrollar un generador de campo magnético alterno configurable para generar señales de alta frecuencia de alta potencia. Esta tesis muestra el uso de un inversor de puente completo de alta frecuencia para diseñar un generador de campo magnético alterno para estudios experimentales sobre el tratamiento anticanceroso con nanopartículas magnéticas. El inversor que se describe en este trabajo puede generar cuatro formas de onda a altas frecuencias y una quinta señal sinusoidal derivada de un condensador resonante, en el rango de 100kHz a 1MHz y hasta 10mT de intensidad pico. Además, usamos dispositivos de SiC para procesar altas corrientes a altas frecuencias de conmutación de manera eficiente. Además, para mejorar la eficiencia del sistema, la conmutación de voltaje cero se utiliza para reducir las pérdidas de conmutación y minimizar el ruido y las interferencias electromagnéticas. Una vez concluido el desarrollo, iniciamos los experimentos de validación. Buscamos señalar la dependencia de la disipación de potencia de las nanopartículas en la pendiente de la forma de onda, no solo en la frecuencia, la intensidad del campo magnético y el tamaño de las nanopartículas. Los resultados experimentales mostraron un mayor rendimiento de producción de calor de las nanopartículas cuando se exponen a señales trapezoidales y casi cuadradas en un 45,73 y 71,49% en el mejor de los casos, respectivamente, sobre las señales sinusoidales convencionales. Por lo tanto, la disipación de calor de las nanopartículas depende de la pendiente de la señal del campo magnético alterno aplicado, la frecuencia de la señal y la intensidad máxima del campo. Sin embargo, son necesarios ajustes en la bobina antes de proceder con estudios in vitro e in vivo para manejar los campos magnéticos requeridos. Por tanto, merece la pena trabajar más para encontrar las condiciones óptimas de trabajo en función de la partícula utilizada y el entorno biológico, lo que podría llevarnos a superar el 71,49% sobre las formas de onda convencionales. El desarrollo de otro dispositivo basado en el diseño de hipertermia magnética está descrito en este trabajo. Aunque era un generador de campo magnético alterno, funcionaba a baja frecuencia, capaz de generar 6 formas de onda diferentes a frecuencias entre 1 y 50 Hz, para ser utilizado en aplicaciones de nanorobótica. Sin embargo, el trabajo se limitó al desarrollo de dispositivos y no se realizaron experimentos de validación. Por otro lado, la optimización y validación de un aplicador de hipertermia de cáncer de mama se llevó a cabo durante una misión científica a corto plazo como científica visitante en el equipo de hipertermia ERASMUS MC del departamento de Oncología Radioterápica.