The role of GATOR1 complex, upstream regulator of mTORC1 pathway, in mitochondrial function

Le rôle du complexe GATOR1, régulateur en amont de la voie mTORC1, dans la fonction mitochondriale Le mammalian Target of Rapamaycin (mTOR) est une serine-thréonine kinase, sous-unité principale des deux complexes, mTOR complex 1 (mTORC1) et mTORC2. La voie de mTORC1 est une des plateformes centrales de la signalisation cellulaire. Ce complexe répond à une variété de signaux, tels que les niveaux d'énergie, d'oxygène et de nutriments, ainsi que des facteurs de croissance et de dommage de l'ADN. La voie de mTORC1 a un rôle clé dans la régulation de la fonction mitochondriale, dans le contrôle de la biogénèse et la dynamique mitochondriale et la dégradation sélective des mitochondries endommagées ou non-fonctionnelles. La majorité des détails concernant ces mécanismes de régulation, est encore inconnue. Un des principaux régulateurs en amont de la voie mTORC1 en réponse aux acides aminés est le complexe GAP-activity towards RAGs (GATOR), composé du DEPDC5, NPRL2 et NPRL3. Ces 3 composants sont notamment classés comme des suppresseurs de tumeurs. Une interaction entre la mitochondrie et le complexe SEACIT (homologue de GATOR1), a été trouvée chez la levure dont les souches avec des délétions pour les protéines de ce complexe, ont montré une déficience du métabolisme oxydatif et des mécanismes de la dégradation mitochondriale. Cependant, savoir si ces fonctions du SEACIT sont conservées chez les mammifères est une question ouverte. Dans ce travail de thèse, nous montrons que les protéines du complexe GATOR1 peuvent être localisées dans la mitochondrie. Dans les cellules HEK 293, le knockdown des protéines GATOR1 déclenche des altérations significatives de la morphologie mitochondriale, et aussi sur des mécanismes de fission et fusion mitochondriale, change le taux de consommation d'oxygène et impact la polarisation de la membrane mitochondrial. En conclusion, nos résultats montrent que, dans un modèle de cellules humaines, la voie mTORC1 peut en partie moduler la fonction mitochondriale à travers le complexe GATOR1.